第一篇　总论

第一章　系统性血管炎概述

一、定义

血管炎（vasculitis）是以血管壁间炎症导致的血管损伤为主要表现的一大类异质性疾病。按病因分为原发性血管炎（primary vasculitis）和继发性血管炎（secondary vasculitis），前者是未寻找到明确性病因的一组血管炎，后者则是因某种原因诱发的，如感染、肿瘤、药物、毒物、其他结缔组织疾病、单基因病等。血管炎累及多系统、多脏器称之为系统性血管炎（systemic vasculitis）；血管炎局限于单器官或局限于某支血管，如皮肤白细胞碎裂性血管炎（cutaneous leukocytoclastic angiitis）、皮肤动脉炎（cutaneous arteritis）、原发性中枢神经系统血管炎（primary central nervous system vasculitis）、孤立性主动脉炎（isolated aortitis），则为单器官血管炎（single-organ vasculitis，SOV）。

二、血管炎发展历程

在500年前就有了血管炎案例的记载。1554年法国蒙彼利埃Antoine Saporta医生首次描述了梅毒动脉瘤，1815年伦敦伯明翰综合医院外科医生Joseph Hodgson在他的专著中提到了梅毒动脉炎。1866年德国弗莱堡临床医生Adolf Küssmaul和病理科医生Rudolf Maier详尽报道了1例病例，27岁男性，裁缝学徒工，急性起病，在1个月内相继出现发热、纳差、手麻木、肌无力和肌痛、腹痛、少尿，病情进行性加重，最终不治身亡，尸体解剖发现沿着中等大小动脉结节样增厚，称之为“结节性动脉周围炎”。1903年Ferrari报道了类似病例，该病又被命名为“结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa，PAN）”。在当时，临床上将类似表现的疾病诊断为“结节性多动脉炎”，该疾病也成为血管炎的原型。以后来自不同领域的学者发现了与经典的结节性多动脉炎不同的血管炎，通过对这些案例的临床、实验室检查、组织病理、治疗等总结，不断有新的疾病被发现和命名，推进了对血管炎这一大类疾病的认识（图1-1）。

1890年Jonathan Hutchinson在Arch Surg上首次报道伦敦一老年男性严重头痛，甚至无法戴帽子，1931年Mayo Clinic的Bayard Horton和他的同事报道了1例50岁病人颞动脉肿胀，呈结节样和压痛，于是巨细胞动脉炎（giant cell arteritis，GCA，又称为Horton’s disease）在西方被发现和认识，1966年Mayo Clinic报道200例巨细胞动脉炎。1761年Morgane在1例40岁过世的女性尸体解剖中，发现血管狭窄和动脉瘤改变，1830年日本Yamamoto在其书中描述1例45岁女性发热、颈动脉和桡动脉脉搏减弱。1908年日本金泽大学的眼科医生Mikito Takayasu报道了1例年轻女性大动脉炎患者典型的眼底改变，在八十年之后，以他的名字命名为“Takayasu arteritis，TA”（高安病），因血管狭窄和闭塞等病变主要发生在主动脉弓及其弓上分支，体检特征性发现脉搏减弱或无脉，因此，也有人称之为“无脉症（pulselessness disease）”、“主动脉弓综合征（aortic arch syndrome）”，也就是现在的大动脉炎。巨细胞动脉炎和大动脉炎均属于大血管炎。

20世纪30年代，类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等风湿病伴随血管炎病例被报道；1937年土耳其皮肤科Hulusi Behcet医生发现长期随诊的3例患者，具有口腔溃疡、眼部症状、皮肤症状等相似的表现，在反复排查了梅毒、结核、原虫、真菌等感染性疾病后，提出了这是一种新的疾病，并首次阐述了白塞病典型的“口-眼-生殖器”三联征。

1936年Friedrich Wegener描述了1例死于尿毒症的38岁男性，与结节性多动脉炎不同，之后该疾病以Wegener名字命名为“韦格纳肉芽肿（Wegener granulomatosis，WG）”，现称之为“肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）”；1948年Davson提出了以节段性、坏死性肾小球肾炎为表现的显微镜下动脉周围炎，现称之为“显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）”；1994年CHCC（Chapel Hill Consensus Conference）会议上首次将显微镜下多血管炎从结节性多动脉炎中独立出来。1951年美国纽约西奈山医院病理学家Jacob Churg和Lotte Strauss发现被临床诊断为“结节性多动脉炎”的13例患者，均表现为发热、嗜酸性粒细胞增多、哮喘、心脏衰竭、肾脏损害、周围神经病等多系统损害，病理表现为坏死性血管炎、血管外肉芽肿形成和嗜酸性粒细胞浸润，这与经典的结节性多动脉炎表现不同，于是，以这两位病理学家的名字组合，命名这一新类型的血管炎为“Churg-Strauss综合征（Churg-Strauss syndrome，CSS）”，又称之为“变应性肉芽肿性血管炎”，现称之为“嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）”。20世纪中期，在部分血管炎患者的外周血检测到抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA），揭示了ANCA参与血管炎发病，因此，也就有了ANCA相关性血管炎（anti-neutrophil antibodies associated vasculitis，AAV），包括肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎。

系统性血管炎流行病资料缺乏，其调查受多因素影响：①大部分血管炎少见和罕见；②明确诊断（鉴别诊断）需要专业技术和人员；③血管炎分类的不完善。系统性血管炎流行病资料见表1-1。

血管炎作为一大类重要和常见的风湿性疾病，同所有的风湿病一样，都是从临床个案观察和发现，到目前它的分类不断被完善。当然，人们对它的病因和发病机制认识还很表浅，在诊治方面还缺乏很好的手段。

三、病因和发病机制

绝大部分血管炎的病因和发病机制不清。现有的研究提示，遗传、环境、感染等因素交互作用诱发了血管炎，固有免疫和适应免疫共同参与促进了血管炎症的发生和发展。

（一）遗传

血管炎的发病呈现地区分布，部分疾病有家族聚集发病的报道。随着基因测序技术的发展，发现一些基因位点变异与疾病发生存在关联性。比如，巨细胞动脉炎常见于北欧血统的老年人，在亚洲和非洲少见，HLA-DRB1*04位点变异被认为是巨细胞动脉炎发病最强的风险基因，全基因测序还提示PTPN22、PLG和P4HA2可能是巨细胞动脉炎发病风险基因。大动脉炎好发于年轻的亚洲女性，HLA-B*52与大动脉炎发病相关。白塞病（Behcet disease，BD，又称贝赫切特病）好发于“丝绸之路”沿路地区，尤其是土耳其，该病与HLA-B51密切相关；HLA-DPB1*0401是肉芽肿性多血管炎的易感等位基因，抗PR3-ANCA（anti-proteinase 3）相关的等位基因包括HLA-DP、SERPINA1和PRTN3，上述这些结果初步提示遗传因素参与血管炎发病，但是具体的机制还不清楚。

（二）环境

环境因素中的气候、饮食习俗、生活习俗、地质、土壤、水等都可能是影响的因素。尽管环境因素与血管炎的关系并不十分清楚，但是发病的地域性提示环境对发病的重要性。ANCA相关性血管炎在全世界分布，但是肉芽肿性多血管炎在欧洲人群的发病明显高于亚洲人群和毛利人；在欧洲，北欧常见肉芽肿性多血管炎，而南欧常见显微镜下多血管炎；英国、日本以显微镜下多血管炎更多见；在日本，通过流行病调查发现，ANCA相关性血管炎发病可能与环境中的二氧化硅相关。

（三）感染

感染可以触发血管炎，如乙型肝炎病毒相关性结节性多动脉炎、丙型肝炎病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎；大动脉炎的发病地区与结核病流行地区一致；金黄色葡萄球菌感染与肉芽肿性多血管炎发病或复发密切相关；慢性EB病毒感染可以引起大血管炎和/或小血管炎；单纯疱疹病毒诱导白塞病样综合征的小鼠动物模型；B组干酪乳杆菌细胞壁成分腹腔注射C57BL/6小鼠诱发川崎病冠状动脉炎模型，等等。

（四）药物与毒物

某些药物如丙硫氧嘧啶、肼屈嗪等可以诱发ANCA相关性血管炎，左旋咪唑、磺胺类药物、非甾体抗炎药、β内酰胺类抗生素等可以引起白细胞碎裂性血管炎，滥用可卡因可以引起皮肤血管炎。

（五）血管的结构和生理功能的特殊性

血管是人体内表面积最大的组织之一，为循环系统最为重要的功能结构，和免疫系统关系密切。血管管壁有三级淋巴器官，与实质器官免疫系统类似。血管是免疫细胞、细胞因子转运的最主要通道，通过血管，免疫细胞能快速抵达全身组织和免疫应答的淋巴样组织，参与局部和全身的免疫调控和炎症反应（相关的疾病见各章所述）。更重要的是，血管也可以运送外来抗原物质到达血管壁，或管壁自身组织在微环境变化下，免疫豁免被打破，启动固有免疫和适应性免疫以及后续的炎症反应。内皮细胞、平滑肌细胞、血管外膜成纤维细胞等固有组织细胞也可以参与炎症反应，同时又在炎性环境下发生生物学特征改变，致血管壁重塑、增厚、狭窄或破坏弹力纤维形成血管瘤。以血管外膜成纤维细胞（adventitial fibroblasts，AFs）为例，任何细胞外基质成分的变化、炎症介质水平上升、细胞与细胞间相互作用，均可使敏感的成纤维细胞产生应答，已有研究证实被活化的血管外膜成纤维细胞可以分泌白介素-6（interleukin-6，IL-6）、单核细胞趋化蛋白（monocyte chemotactic protein，MCP）、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）、基质金属蛋白酶（metalloproteinases，MMP）-2、MMP-9、基质金属蛋白酶的组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinases 1，TIMP1）、胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ等，促进和扩大局部血管炎症反应和参与血管壁的结构改变，因此，血管外膜成纤维细胞在血管炎症反应、免疫应答中起到“哨兵”的作用，同时又在各种生物反应中处于中心地位。内皮细胞更是能被多重因素活化，分泌黏附分子、趋化因子、血小板活化因子等，促进免疫炎症、血管破坏、血栓形成等。此外，血管管周组织如脂肪组织，不仅在能量调节方面起着重要作用，还是一种重要的内分泌器官。脂肪组织可以分泌具有生物活性的脂肪因子（adipocytokine），包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、IL-6、MCP-1、瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、脂联素（adiponectin）、内脂素（visfatin）、人脂质运载蛋白2（lipocalin 2，LCN2）、趋化素（chemerin）等，它们参与免疫反应或免疫调控。因此，免疫细胞和血管壁组织细胞建立的免疫反应网络，促进了局部免疫反应和炎症反应，致血管损害，抑或慢性化和持续性。

（六）年龄和性别

大动脉炎多见于年轻女性，巨细胞动脉炎多见于老年人，川崎病多见于婴幼儿，结节性多动脉炎、白塞病多见于中青年男性等，提示性激素对环境刺激后免疫反应的调控，老年人组织衰老、免疫调节异常等因素参与血管炎的发病。

四、血管炎分类

医学家们在汇总了1866—1900年间结节性动脉周围炎的大量病例资料、组织大体标本和显微镜下病理表现的描述，寻找该病可能的病理机制。1900—1925年研究者们尝试寻找动脉周围炎可能的病因，推测可能是自然界的感染或不确定的毒素。1925—1952年间，Zeek在显微镜下观察到了坏死性血管炎（necrotizing vasculitis）的特点，他认为，第一，坏死性血管炎比动脉周围炎的范畴更为宽泛；第二，在病人中发现过敏表现；第三，在经典的结节性多动脉炎中能见到白细胞碎裂性血管炎。1953年Zeek基于临床病理观察和文献资料，提出坏死性血管炎（necrotizing angiitis）并将其分类为超敏性血管炎（hypersensitivity angiitis，HSV）、变应性肉芽肿性血管炎（allergic granulomatous angiitis）、风湿性动脉炎（rheumatic arteritis）、结节性动脉周围炎（periarteritis nodosa）、颞动脉炎。此后，有学者提出了Alarcón-Segovia分类（1964年）、De shazo分类（1975年）等。Fauci分类（1978年）包含了血栓性闭塞性脉管炎（Burge disease）、川崎病（Kawasaki disease，KD）、淋巴瘤肉芽肿，另将变应性肉芽肿性血管炎纳入结节性动脉炎疾病组中。Alarcón-Segovia分类（1980年）根据血管大小和病理特征将血管炎分为大、中、小血管炎，即巨细胞动脉炎、结节性动脉炎组、小血管炎。Lie分类（1987年）将血管炎分为感染与非感染血管炎及大、中、小血管炎。

1982—1987年，美国、加拿大、墨西哥的48个医学中心的风湿病学家，汇集1020例血管炎病例，采用相似的临床表现病例归类的方法，定义了37种血管炎。在1990年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）制定了大动脉炎、巨细胞动脉炎、结节性多动脉炎、Churg-Strauss综合征（现命名为嗜酸性肉芽肿性多血管炎）、韦格纳肉芽肿（现命名为肉芽肿性多血管炎）、超敏性血管炎、过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura）7种血管炎的分类标准，在临床工作和研究中广泛应用。1948年报道的“显微镜下动脉周围炎”，即显微镜下多血管炎，未包括在1990年ACR的分类诊断标准中，而归类在结节性多动脉炎这一分类中，其中六种分类标准在上述人群中获得的敏感度和特异度见表1-2。

1994年，第一届国际Chapel Hill共识会议（CHCC）建立了系统性血管炎的命名、定义和分类，成为了临床常用的血管炎分类。该分类依据受累血管大小，将血管炎分为大血管炎［大动脉炎、巨细胞（颞）动脉炎］、中血管炎（结节性多动脉炎、川崎病）和小血管炎（韦格纳肉芽肿、变应性肉芽肿性血管炎、显微镜下多血管炎、过敏性紫癜、原发性冷球蛋白血症性血管炎、皮肤白细胞碎裂性血管炎）等，并对每种疾病进行定义。此分类首次将显微镜下多血管炎从结节性多动脉炎中独立出来，并纳入小血管炎中；取消了“超敏性血管炎”，改为“白细胞碎裂性血管炎”，在IgA血管炎（IgA vasculitis）、白塞病等疾病的组织病理中都可以表现为白细胞碎裂性血管炎，该名称反映了组织病理的特征。1994年CHCC分类方法简单而实用，但也有明显的局限性。该分类仅阐述了疾病的命名和定义，非诊断标准；仅涉及原发性血管炎，未考虑到感染、肿瘤、药物等继发性因素引起的血管炎；主要根据受累血管大小，结合某些临床表现（过敏性、皮损为紫癜或结节）和组织病理学特征（肉芽肿变，白细胞浸润、核尘等白细胞碎裂性血管炎表现）来分类，仍然是根据受累血管大中小相关联的临床表现谱分类；未考虑免疫复合物、ANCA等已知的发病机制来分类；白塞病可引起大、中、小血管炎，不仅有动脉炎，静脉炎也常见，但均未纳入该分类。

1994年CHCC命名和分类公布后，Lie就其不足阐述他自己的观点，如川崎病可以累及冠状动脉的分支，于是，他以Zeek的分类标准为基础，将血管炎分为原发性和继发性两大类，纳入了中枢神经系统血管炎、Burguer病和科根综合征（Cogan syndrome，CS）等。之后，Gay RM和Ball V也提出新的分类方法（表1-3）。

2012年国际CHCC修订了1994年的血管炎命名和分类，有关大中小血管定义见表1-4和图1-2。修订后的2012年分类在按血管大小分类的基础上，较以往不同之处在于分类和定义中纳入疾病的特征、病因、发病机制、组织病理学等，并增加了血管炎分类。例如：①在发病年龄上，大动脉炎好发于50岁以下人群，巨细胞动脉炎则多见于50岁及以上人群，川崎病常见于5岁以内的婴幼儿；②可能的病因包括感染因素，如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、结核分枝杆菌等，药物（丙硫氧嘧啶）、肿瘤或继发于系统性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、结节病等）等；③反映免疫学发病机制或生物标志物，如抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA相关性血管炎）、抗肾小球基底膜抗体（抗肾小球基底膜病）、IgA免疫复合物（IgA血管炎）、抗C1q抗体和低补体血症（低补体血症型荨麻疹性血管炎）和冷球蛋白血症（原发性冷球蛋白血症性血管炎）等；④增加组织病理上典型或特征性表现，如纤维素样坏死、肉芽肿形成（肉芽肿性多血管炎）、白细胞碎裂性血管炎（常见于IgA血管炎、白塞病、冷球蛋白血症性血管炎等）；免疫组织化学检查见IgA沉积（IgA血管炎）、寡免疫复合物（ANCA相关性血管炎）等；特征性浸润细胞种类，如嗜酸性粒细胞浸润（嗜酸性肉芽肿性多血管炎），多核巨细胞（巨细胞动脉炎、大动脉炎）；⑤修改了以人名命名的部分疾病，如“韦格纳肉芽肿”更名为“肉芽肿性多血管炎”，“变应性肉芽肿性血管炎”更名为“嗜酸性肉芽肿性多血管炎”，“过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura）”更名为“IgA血管炎”；⑥新增加了分类，使修订后的分类更为全面，如将小血管炎分为ANCA相关性血管炎和免疫复合物性小血管炎；单器官血管炎独立分类，有别与系统性血管炎的预后和处理；变异性血管炎（variable vessel vasculitis，VVV）首次出现在分类标准中，包括科根综合征和白塞病，共同特点是动、静脉以及大中小血管均可受累；增加了系统性疾病相关性血管炎，包括狼疮血管炎、类风湿血管炎、结节病等；增加了可能病因的血管炎（vasculitis associated with probable etiology），属于继发性血管炎，可能的病因包括感染（表1-5）、药物、肿瘤等，因为病因和发病机制不同分为丙型肝炎病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎（hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis）、乙型肝炎病毒相关性结节性多动脉炎（hepatitis B virus-associated vasculitis）、梅毒相关性主动脉炎（syphilis-associated aortitis）、药物相关性免疫复合物性血管炎（drug-associated immune complex vasculitis）、药物相关性ANCA相关性血管炎（drug-associated ANCA-associated vasculitis）、肿瘤相关性血管炎（cancer-associated vasculitis）等。

需要说明的是：①按血管大中小分类指的是基于受累的主导血管来分类，图1-3所示，所谓的大血管炎主要累及主动脉及其分支，但是部分患者也可以出现中等血管甚至小血管炎症，例如，大动脉炎主要累及主动脉弓和弓上三支分支、胸、腹主动脉等大血管，但是三分之一以上患者可以有冠状动脉、肾动脉、肺动脉等中等血管受累，少数患者也可有结节红斑、口腔溃疡等皮肤黏膜小血管炎表现；同样地，小血管炎主要病变部位在毛细血管、毛细血管前小动脉和毛细血管后小静脉，但是少数患者也会出现中等血管的炎症，若机械地以血管大小来分类，那么就有可能对部分患者无法下诊断。②不同大小的血管存在解剖结构、组织细胞构成、血流动力学、免疫防御机制等的差异，这可能与疾病的发生有关联，但是具体的机制尚不清楚。因此，目前对血管炎认识的局限性，决定了现有分类方法的不完善性。随着对血管炎研究的深入，相信未来的分类会不断地更新和完善。

五、临床症状和体征

血管炎的症状非常丰富，不同的血管炎既有疾病特殊性临床谱，也有个体化表现，即便相同的表现也会出现在不同的血管炎疾病中，可以参见各章节疾病。

（一）症状

血管炎临床表现包括全身系统性症状、血管炎症症状、血供减少或出血所致的症状以及脏器功能损害症状，这些表现相互关联，可以同时出现。①全身表现：如发热、消瘦、乏力、纳差、肌痛、关节痛等，为非特异性，以全身性表现首发的患者容易被漏诊，全身表现经过控制病情后可以缓解。②血管炎症症状：与受累血管部位有关，如大动脉炎的颈痛，巨细胞动脉炎的颞部痛、头皮痛，中小血管炎的皮肤触痛性紫癜、红斑、斑丘疹、脓疱丘疹，口腔、生殖器痛性黏膜溃疡、睾丸痛、肌痛等；血管炎症的表现经过免疫抑制剂抗炎治疗后症状和损害可以消退。③血供减少或出血所致的症状，常见的包括皮肤破溃、坏死、溃疡等，头皮坏死、舌坏死，手足发凉、麻木、乏力，下颌跛行，肢体的跛行，视力受损，进餐后的腹痛、血便，头晕、记忆力下降、一过性脑缺血等，胸痛、咯血、气促等肺梗死表现，心前区疼痛、濒死感等心绞痛表现等。若是急性期或炎症明显，血管壁肿胀、管腔狭窄致血供减少时，经过内科积极治疗，病情可以逆转或部分逆转，也可反复波动；若是持续缓慢进展，血管壁重塑致管腔重度狭窄或扩张，且血管病变广泛受累，或/和侧支循环建立又不充分时，病情往往不能逆转，患者处于持续的脏器功能受损和相应的临床表现；若是出血，尤其是动脉瘤破裂出血、内脏出血，常常病情危急，需要紧急处理。④脏器功能损害的表现：为血管重度病变、严重影响血供后所致，如胸闷、气促、夜间不能平卧等心功能不全表现，偏瘫、不能言语、癫痫、昏迷等严重神经系统损害，气促、低氧血症等呼吸衰竭，尿少、水肿、纳差、血肌酐升高等肾功能减退，血运障碍引起的肠梗阻、肠坏死，肢体坏疽伴发或不伴发感染，恶性高血压引起多脏器损害等等。少数患者因动脉瘤破裂出血、出血性休克等，此时病情危重，死亡风险也显著增加。在控制病情活动和进展同时，需要多学科治疗维持脏器功能。

（二）体征

血管炎可以累及多系统多脏器，全面地体检很重要，异常的表现可以参见各章节疾病。常见的体征：①视诊：皮肤、黏膜、五官、表浅血管等损害表现，包括紫癜、红斑、荨麻疹、网状青斑、皮肤溃疡、水疱，雷诺现象，口腔黏膜溃疡，眼部充血、出血，眼球突出，鼻腔内息肉、炎性分泌物、血痂，鼻中隔有偏倚，有鼻息肉等，颞浅动脉扩张、纡曲、肿胀等。②触诊：表浅血管搏动减弱或消失或双侧肢体脉搏不对称，表浅血管压痛；四肢、躯干触诊有皮疹，包括斑丘疹、皮下结节等，需要进一步明确皮损的质地、深度，是否高出皮面、压痛等；触及肿大的脏器和触痛。③叩诊：同诊断学。④听诊：表浅血管狭窄、心脏瓣膜病变、肺动脉高压等可在相应的听诊区闻及杂音或心音听诊异常等。⑤神经系统检查：不能遗漏，如意识、精神状态，眼球形态、运动，面部感觉，听力和视力，肢体感觉、肌张力和肌力等。

六、诊断

血管炎的临床表现经常缺乏特异性，与肿瘤、感染、其他风湿性疾病的表现相似。血管炎的起病不一，不典型的病例很常见，血管炎疾病间临床表现可以重叠；在实验室检查方面，ANCA是诊断ANCA相关性血管炎的重要标志物，但也有部分患者ANCA是阴性，其他血管炎目前尚无特异的生物学标志物。因而，在临床诊断中，需要和肿瘤、感染性疾病鉴别；需要与血管炎疾病之间、血管炎与其他风湿病之间鉴别诊断。

在血管炎诊断中，强调以下几点：

（一）全面询问病史和体格检查

1.强调仔细地询问病史

血管炎诱因不一，起病多样化，多系统性表现，问病史需要详细，包括职业、生活习性、既往史、慢性疾病史、用药史、家族史、发病年龄、起病情况、伴随症状和诊治过程等。例如，有些血管炎有特殊的发病年龄（见表1-2）。大动脉炎患者起病缓慢，有时隐匿，部分患者在青年时不明原因的高血压、缺血性脑病、肢体的跛行；嗜酸性肉芽肿性多血管炎在病程中有哮喘史或难治性哮喘、反复鼻窦炎、湿疹等病史，易被遗漏；在ANCA相关性血管炎中的复视、巩膜炎、葡萄膜炎、眼球突出、鞍鼻、血涕等常见，有时被作为局部疾病处理而未引起重视。药物应用史很重要，如弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）患者在应用丙硫氧嘧啶治疗中出现的皮疹、肺部渗出病灶或肺间质病变、蛋白尿、血尿等，这需要考虑是丙硫氧嘧啶相关性ANCA相关性血管炎。乙型肝炎病毒感染患者出现皮下结节、睾丸痛、肢体麻木等症状需要排查乙型肝炎病毒相关性结节性多动脉炎。此外，病程演变和治疗过程也是十分重要，包括既往抗生素应用种类、剂量、时间，是否有效，有无应用糖皮质激素，反应又是如何。因此，在临床上全面收集病史、综合分析和有重点检查与排查对诊断血管炎和正确的治疗十分重要。

2.强调全面地体格检查

有些部位检查容易遗漏，比如耳郭有无压痛、红肿，皮疹分布、特征及有无压痛、波动感等，关节有无肿痛及部位，听力、视力测定，眼球运动、鼻腔、鼻旁窦等五官，外周神经、自主神经、脑神经等有无异常，触诊双侧桡动脉、颈动脉、股动脉、足背动脉搏动是否存在和比较双侧搏动的强弱，有无压痛，听诊颈部、锁骨上下、肩胛间区、腹部有无异常的血管搏动和杂音等。

（二）熟悉血管炎地区分布特征和常见的临床表现

1.血管炎发病具有地区分布特征性

流行病学研究显示巨细胞动脉炎多见于欧美白种人，而大动脉炎则好发于亚洲人群；白塞病沿丝绸之路分布，我国新疆地区高发。此外，职业接触毒物、重金属、化学剂如杀虫剂、家畜排泄物、石棉、有机溶剂、烃类烟雾以及硅等均可能为血管炎发病的高风险人群。

2.熟悉大中小血管炎临床表现谱

大血管炎常见表现为头晕、头痛、记忆力下降、无脉/脉搏减弱、胸闷、颈痛、高血压、视力下降/失明等；中血管炎常见表现为网状青斑、皮下结节、肌痛、腹痛、肢体麻木、肾血管性高血压等；小血管炎常见表现为皮肤溃破、乏力、消瘦、鼻窦炎、感觉神经性听力下降等，肺和肾经常受累，表现为咳嗽、咯血、呼吸困难、蛋白尿、血尿、红细胞管型和肾功能减退等。大中小血管炎皮肤、肾、肺、神经、五官临床表现差别见表1-6。

（三）借助影像学和组织病理学检查协助血管炎诊断和鉴别诊断

1.影像学

近年来的影像学进展改善血管炎的诊断、病情严重性分级以及疾病活动性评估，尤其是大血管炎和中血管炎。数字减影动脉造影术（digital subtraction arteriography，DSA）是传统的影像学方法，能准确地显示血管的狭窄、闭塞或扩张，但是它是一种有创性的检查方法，有电离辐射，且检查过程中使用的含碘对比剂有一定的肾毒性。近年来，应用较多的影像学评价手段包括磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、计算机断层扫描血管造影（computed tomographic angiography，CTA）、彩色多普勒超声和正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）检查，上述手段均具有较高的敏感性和特异性，并且能同步评估管壁增厚、水肿，对比剂后强化等炎症活动情况和管腔狭窄程度，但是它们各有优缺点，MRA在评价升主动脉、主动脉弓、胸腹主动脉有其优势，但是颈部血管常显示不清，而彩色多普勒超声可以清晰地观察颈部血管，但是因为肺部组织的影响不能很好地显示胸部血管，因此通过两者结合可以全面评价大血管病变。PET/CT能敏感地发现大血管壁炎症，尤其是尚没有血管壁增厚、管腔狭窄时，也有利于与先天性纤维肌发育不良等疾病鉴别诊断。CTA能清晰地显示管腔狭窄/扩张和管壁钙化，但对于管壁炎症的评估不如超声、MRA和PET/CT（具体内容见本篇第四章系统性血管炎影像学检查相关内容）。影像学诊断存在的问题是缺乏和组织病理学“金标准”比对的诊断研究，缺乏疾病活动性评估的定量标准。

2.组织病理学诊断对于诊断和鉴别诊断十分重要

不同病因的鉴别诊断，如与肿瘤性疾病、感染性疾病的鉴别，不同血管炎间的鉴别诊断，如ANCA相关性血管炎不同血管炎间、ANCA相关性血管炎与结节性多动脉炎等鉴别诊断，ANCA阴性小血管炎的诊断，与系统性红斑狼疮等其他风湿病鉴别诊断，组织病理学起着重要的作用。

肾脏组织活检价值大于肺部组织，新鲜皮疹优于陈旧性皮疹，鼻腔和鼻窦局部组织、压痛的颞动脉、眼球周边炎性假瘤都可以选择作为活检的部位。除了常规光镜检查外，还需结合免疫组织化学、特殊染色（银染色、抗酸染色、刚果红染色等）、病原学组织块培养和/或高通量测序（next-generation sequencing technology，NGS）等检查；需要关注炎症部位浸润的细胞（中性粒细胞及核尘、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等），有无肉芽肿病变，免疫组化（IgA血管炎为IgA免疫复合物沉积，ANCA相关性血管炎为病变部位无或少免疫复合物沉积，IgG4相关性疾病在组织中见较多的IgG4阳性浆细胞，后者还可表现为闭塞性静脉炎和席纹样纤维化）。大中小血管炎实验室和组织学鉴别点见表1-6，小血管炎鉴别点见表1-7。

血管炎在组织病理表现上有时缺乏特异性，有时病变的部位呈现跳跃征，或处于不同的疾病期（如皮疹消退期），或取材标本太少、部位不够深等原因，造成病理诊断的困难性。

（四）血管炎诊断

1.依据现有的诊断标准、分类标准和定义

1990年ACR制定了五种血管炎疾病的分类标准，包括大动脉炎、巨细胞动脉炎、韦格纳肉芽肿（现称之为肉芽肿性多血管炎）、结节性多动脉炎、Churg-Strauss综合征（现称之为嗜酸性肉芽肿性多血管炎）、超敏性血管炎，长期来被临床实践和临床研究广泛应用。此后，相继建立和修订了部分血管炎疾病的诊断/分类标准，如2006年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定了大动脉炎诊断标准，欧洲儿科风湿病学会（PReS）制定了过敏性紫癜、儿童肉芽肿性多血管炎等诊断标准，2002年日本制定川崎病诊断修订版，2014年制定了国际白塞病评分系统，欧洲医学管理局（European Medicines Agency，EMA）建立了血管炎分类诊断流程；2018年ACR更新了大动脉炎、巨细胞动脉炎分类标准，新的分类标准中的每一项目赋予分值，采用项目计分法来诊断。2012年国际CHCC血管炎命名法列出的疾病定义也常作为临床诊断的参考依据。

2.诊断标准、分类标准和定义的差别

2009年ACR提出的9种疾病的分类标准，2012年CHCC血管炎命名列出疾病的定义，2018年大动脉炎和巨细胞动脉炎ACR修订分类标准等均为非诊断标准，分类标准是基于相同症状和体征患者的归类，所纳入的均为疾病出现频率高、最具代表性的表现，大、中血管炎分类标准还包括影像学检查，建立的分类标准是有利于临床收集同质患者的信息，开展临床研究；疾病的定义则是描述疾病最具特征性的和常见的临床症状、受累部位、典型组织病理表现或其他特征（如年龄等）。

1990年分类标准和1994年CHCC分类中尚未纳入ANCA等特异性生物学标志物，如以韦格纳肉芽肿（2012年后称之为肉芽肿性多血管炎）为例，抗中性粒细胞抗体胞质型（antineutrophil cytoplasmic antibodies，c-ANCA/蛋白酶3，proteinase 3，PR3）诊断活动期的肉芽肿性多血管炎特异度在90%以上，坏死性血管炎、肉芽肿病变和寡免疫复合物沉积等是其典型的组织病理学特征，但是在1990年ACR分类标准中均未列入（当时尚未认识到ANCA和开展该项检查）。有些感染性疾病、肿瘤、非韦格纳肉芽肿性小血管炎可以符合韦格纳肉芽肿1990年ACR分类标准；反之，经临床诊断的肉芽肿性多血管炎患者却不满足该分类标准。又如，大动脉炎缺乏生物学标志物，诊断主要借助于影像学的发现，但是有时与先天性血管疾病、感染相关性大血管炎在影像学上很难鉴别；颞动脉炎的诊断可以借助动脉活检，但是病变往往为不连续性、跳跃性，组织学有时无异常发现。因此，期待ANCA相关性血管炎新的诊断标准问世，也期待在大血管炎诊断和评估活动性方面有所突破。对于疑难病例，综合分析、密切随访、风湿病专科医生早期介入将有助于诊治。

3.鉴别诊断

（1）鉴别原发性血管炎还是继发性血管炎：

这关系到治疗的方案和治疗的预后。感染是触发血管炎发病和促进疾病活动的重要诱因，例如肉芽肿性多血管炎发病与病情复发与鼻窦部金黄色葡萄球菌感染密切相关；感染相关性血管炎如感染性心内膜炎可以出现血管病和血管炎，也可以出现PR3-ANCA阳性。此外，结核相关性血管炎、梅毒相关性主动脉瘤、乙型肝炎病毒相关性结节性多动脉炎、丙型肝炎病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎均为感染相关性血管炎（见第三篇第十四章）。另外，肿瘤也会模拟血管炎（见第三篇第十五章），血管病的临床表现谱与原发性血管炎相似（表1-8）。应仔细询问病史，对特殊人群的排查，甄别原发性和继发性血管炎特殊表现，如全身毒性症状、消耗症状，浸润性的皮疹，不明原因的血细胞减少，应用糖皮质激素无效或恶化、肿瘤家族史、肿瘤标志物升高等，有针对性的检查是必要的，如肿瘤标志物、病原学、PET/CT、组织病理学等检查；血管炎与系统性红斑狼疮等其他风湿病表现相似，免疫学标志物如抗核抗体、抗ENA抗体、抗磷脂抗体、ANCA等检查有助于鉴别。

（2）血管病鉴别：

该类疾病可以表现为多器官病变和血管损害，血管造影可有血管狭窄或/和动脉瘤改变，包括胆固醇栓塞综合征、血管钙化、原发性抗磷脂综合征、心房黏液瘤、纤维肌性发育不良、慢性麦角中毒、原发性进行性动脉闭塞症、冷纤维蛋白原血症、维生素C缺乏病（坏血病）、Sweet综合征等疾病，这类疾病大多无血管炎症表现和全身炎症表现，受累器官组织学检查以资鉴别（见第三篇相关内容）。

（3）临床遇到下述情况，需排查血管炎：

不明原因的发热、乏力、皮疹（皮肤溃疡、网状青斑、结节红斑、紫癜等）、关节痛、全身消耗表现；年轻患者在无心血管传统风险因素下，出现心脑血管病；不明原因的颈部血管疼痛、狭窄或闭塞；无脉征或脉搏减弱或不对称；反复血尿、管型尿、不明原因的肌酐升高；反复口腔、生殖器黏膜溃疡；中老年人原因不明发热、头痛；原因不明多发性单神经炎或多神经炎；听力下降、眼肌麻痹、巩膜炎、葡萄膜炎、视网膜炎、反复鼻窦/鼻旁窦炎等；反复睾丸痛合并系统表现，不明原因的肺内多变阴影或固定阴影、空洞等。可根据抗中性粒细胞胞质抗体、抗肾小球基底膜抗体、抗核抗体、影像学、组织病理学等协助诊断，其中组织病理学的检查为排查继发性因素和明确诊断十分重要。

七、治疗

血管炎诊断确立后，需评估病情严重性、疾病活动性、合并疾病，采取分层治疗和个体化治疗策略，目标是改善症状，控制疾病活动性，持续维持疾病稳定，保护/改善脏器功能，较少不良事件，改善预后，延长良好的生命质量年。

治疗过程分为诱导缓解期、维持缓解期和缓解后复发治疗，诱导缓解期主要治疗药物是糖皮质激素和免疫调节药物（包括细胞毒性药物），后者包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯/霉酚酸、他克莫司、环孢素A、来氟米特等，对于治疗失败或对激素依赖或激素不耐受的患者可以选择生物靶向药物或合成类靶向JAK激酶小分子化合物等治疗，包括肿瘤坏死因子拮抗剂、白介素-6受体拮抗剂、CD20单抗（2011年FDA批准美罗华联合糖皮质激素用于治疗成人肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎，2019年批准用于治疗2岁以上儿童肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎）、白介素17拮抗剂、白介素12/23拮抗剂、IL-5单克隆抗体（FDA 2017年批准美泊利单抗用于治疗嗜酸性肉芽肿性多血管炎）、C5a拮抗剂、JAK激酶抑制剂、阿巴西普、奥马珠单抗、选择性磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）抑制剂等，但是部分的药物在血管炎疾病中缺乏临床证据；其他治疗包括大剂量丙种球蛋白、干细胞移植、免疫吸附等；维持缓解期是一个长期的巩固维持缓解的过程，采用最小有效剂量的激素和免疫调节剂治疗。在维持缓解期内疾病复发常见，因此，密切随访和复发后再治疗，以维持疾病持续缓解。

治疗药物的安全性同样需要引起重视，不同的治疗药物具有不同的不良反应，在治疗中需要监测。糖皮质激素是最常用的治疗药物，在EUVAS的临床研究中提示，糖皮质激素应用第一年，8.2%新发糖尿病，29%体重增加，2.6%消化道溃疡，2.5%至少一次新发骨折，2%青光眼；服用5年糖皮质激素，38%骨质疏松，28%糖尿病，25%青光眼。因此，在用药前需评估有无糖皮质激素治疗禁忌的疾病，如感染、糖尿病、骨质疏松等，若有，给予相应治疗和随访监测，给予维生素D和钙片预防骨质疏松，在治疗中定期评估不良反应。又如，血管炎在治疗的初期感染的风险显著增加，且在治疗过程中持续存在感染的风险，尤其是老年患者、合并糖尿病、肾功能减退、病情严重、环磷酰胺累积剂量大、低丙种球蛋白血症、联合生物靶向药物治疗、白细胞减少者，这也增加死亡的风险，因此，宣教个人卫生，避免感染的诱因，在病情控制稳定的前提下，减少免疫抑制剂剂量，必要时给予大剂量丙种球蛋白辅助治疗。

八、预后

150多年前，文献报道，血管炎预后差，死亡率高，肉芽肿性多血管炎平均寿命为5个月，在20世纪50年代，ANCA相关性血管炎采用糖皮质激素和环磷酰胺治疗，降低了死亡率和终末期肾病。

由于诊疗技术发展，高质量治疗证据的产生，新型治疗策略问世，很大程度上改善了患者的预后。目前强调早期诊断，有效地评估病情和预测预后（包括伯明翰系统性血管炎活动性评分、FFS评分、Kerr评分等），分层治疗，积极诱导缓解，合理治疗，预防复发，实现病情持续缓解，保护脏器，减少不良事件等，显著改善患者的生存期和生命质量。

（姜林娣）