第二节　国外临床研究发展与管理模式

一个国家的临床研究发展水平和顶层设计、管理模式息息相关，学习和借鉴国外临床研究的建设经验有助于我国更好地建立适应中国国情的临床研究管理模式，本节总结了全球主要医药创新国家和地区的临床研究开展现状和管理模式。

一、美国临床研究的发展和管理

美国临床研究总体水平在全球处于领先地位，不仅临床研究总量和成果位居前列，而且在管理模式、临床研究支撑和网络建设等方面都比较成熟。

（一）美国临床研究的开展现状

美国临床研究数量和产出在世界位居前列。截至2020年5月，临床研究登记总量高达13万余项；2017年新药研究申请（investigational new drug，IND）数量高达1 600余项。2019年，美国FDA批准（包括暂时批准）的药物申请数量5 000余项，其中创新药（新分子实体和新治疗生物产品）数量为48种，值得一提的是，美国创新药上市数量和率先上市率在全球处于领先地位。

（二）美国临床研究管理概述

美国对于临床研究的管理，在多年实践中已经形成了较为成熟的法律法规和管理体系，在项目审批和政策支持、临床研究数据管理、临床科研人员教育和培训、伦理审查及政策等方面均为其他国家临床研究体系建设提供了良好示范与借鉴。

1.项目审批和政策支持

FDA将临床研究分为IND和非新药研究申请（non- investigational new drug，Non-IND）。IND试验指临床试验中使用未经FDA批准的药物或在药物的批准使用范围外进行超适应证研究，需要向FDA提交研究IND申请，在获得FDA许可并经机构审查批准后方可在FDA的监管下开展。Non-IND研究主要针对已上市药物的适应证进行的临床研究，只需通过机构审查批准，即可在研究中心监管下开展，但一般不能用于申报注册。IND申请分为商业和研究（非商业）两类。IIT多数为研究类IND或Non-IND。

IIT主要分为上市后适应证内药物使用的研究、超适应证的研究和新诊疗方法。对于适应证内药物使用的研究，其发起和实施不受IND法规约束，通过审查后由学术机构或者医疗机构自行管理。对于新药研究，多数为药企担任申办方，则需由药企按照FDA相关要求提出申请。对于超适应证的研究，首先判断研究是否符合特定的监管豁免标准，若符合则不需要递交IND申请。如在肿瘤领域，医师对说明书上的推荐使用剂量进行调整、在没有其他有效替代治疗方案的情况下使用新的联合用药方案，都是临床实践中常见的情况。在特定的重大疾病领域，FDA也会专门制定豁免IND的补充指南，例如，为了获得更多研究数据，FDA提出“不会显著地增加受试者风险的临床试验，可由研究者决定是否递交IND申请”。对于没有任何其他的赞助商（如制药公司）的IIT研究，研究人员符合FDA的申办方-研究者（sponsor-investigator）的定义，即需要自己准备IND申请。在这种情况下，IND申请需附有3组表格：FDA 1571号表格关于研究的详细描述；FDA 1572号表格提供有关研究者和研究地点的信息；FDA 3674号表格证明研究已在国家临床试验数据库中注册，此外还需提供药理毒理学信息、以往人体应用经验、生产信息、临床试验方案、研究者手册等材料。如果IND获得批准，则研究可以在FDA确认并受理IND申请后30天开始。如果FDA需要其他信息，或者被搁置为“临床保留”，则研究不得继续进行。IIT的IND申请流程如图1-5所示。

2.临床研究数据管理

临床数据的安全保障和科学管理是临床数据管理的两个重要考量。对于临床数据的安全，美国于1996年颁布了健康保险流通与责任法案（health insurance portability and accountability act，HIPAA），并在2003年颁布了医疗信息技术促进经济和临床健康法案（health information technology for economic and clinical health，HITECH Act），以保障受试者的隐私和临床数据的安全及共享。

NIH于2018年制定了数据科学战略计划（NIH strategic plan for data science）（图1-6）。规划提出要支持高效的生物医学研究数据基础设施建设，促进数据资源生态系统的现代化，推动先进数据管理、分析和可视化工具的开发和使用，加强生物医学数据科学人才队伍建设，并制定相应政策推动数据科学管理的可持续发展，以此促进临床研究数据的科学管理，最大限度地提高临床研究项目所产生的数据价值。

3.临床科研人员教育和培训

美国的医学教育以培养多学科交叉的研究型临床医师为主要目的。1964年NIH首次设立医学科学家培训规划，2006年在临床与转化科学基金（clinical and translational science award，CTSA）项目中设立临床研究导师资格培训基金项目，这些项目均将临床科研人才培养放在首位。此外在学历教育上，NIH还资助博士、博士后和其他临床科研人员的培训计划，目的是使其快速掌握临床研究的相关技能。核心课程主要围绕临床研究原则与实践、统计学、临床研究核心方法、管理与伦理等展开。为继续保持和巩固已取得的成果，美国还计划进一步为专业技术人员和社区合作人员提供继续教育和培训的机会。

4.伦理审查及政策

美国早在20世纪70年代就建立了伦理委员会（Institutional Review Board，IRB），重点强调在实施临床研究过程中对受试者的保护，以及确定临床研究的人员和机构是否具有进行临床研究的资格。根据美国法规，任何医学机构若有意参加由美国联邦政府或美国政府机关资助的临床研究，必须得到已向美国人类研究保护办公室（Office for Human Research Protections，OHRP）注册的IRB的批准并且整个试验过程中受其监督。为了保证IRB的审查质量，IRB会由OHRP和FDA进行监管和定期评估。OHRP监管的法律依据为45 CFR 46，FDA的依据为21 CFR 56。

（三）美国各大学/医院/研究机构的管理案例

美国有很多著名的临床研究试验基地，此次以丹娜法伯/哈佛癌症中心（Dana-Farber/Harvard Cancer Institute，DF/HCC）和杜克大学为例，介绍美国临床研究机构管理情况。

1.丹娜法伯/哈佛癌症中心临床研究管理实践

哈佛大学医学院的附属教学医院丹娜法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute，DFCI）于1947年成立，是美国联邦政府指定的艾滋病研究中心和综合性癌症中心。1997年哈佛大学整合附属7家教学医院的抗肿瘤研究资源，鉴于DFCI在癌症领域的学术优势，成立了丹娜法伯/哈佛癌症中心。DF/HCC是全美最大的一家综合性癌症研究、治疗和预防中心，每年开展的干预性临床试验近500余项。采用统一的方法审批、启动、管理和支持在成员机构中开展的临床试验，DF/HCC认为统一化管理可以促进临床研究，目前负责协调工作的主要是下面这三个办公室：临床研究信息运营办公室（Research Informatics for Operations，RIO），数据质量办公室（Office of Data Quality，ODQ）和涉人研究办公室（office for human research studies，OHRS）。三个办公室各司其职，将研究者发起的临床研究项目中伦理、科研设计、质量安全监管和培训等进行了统一化管理（图1-7）。专门的办公室、专职的管理人员、专业的管理系统为哈佛医学院系统内所有肿瘤专业的IIT项目提供了一个高效率、高水平的专业管理服务。

2.杜克大学临床研究管理实践

杜克大学官方网站显示，杜克大学医学院平均每年实施的临床研究方案约有1 000多项，杜克大学临床研究中心（clinical research unit，CRU）负责支撑和监督医学院开展的临床研究。临床研究在医学院的心脏科、基因组学与精准医学中心、内分泌科、内科、杜克大学分子生理学研究所等多个部门和科室开展，这些部门和科室均有相应的支撑临床研究开展的机构。以心脏科为例，心脏科支撑临床研究的包括杜克心脏中心临床研究所、杜克临床研究所（Duke Clinical Research Institute，DCRI）等多个机构。DCRI成立于1996年，是世界上最大的学术型临床研究组织。DCRI以其在心脏病学方面的开创性研究而闻名，但当前其开展的临床研究已跨越20多个治疗领域。仅2018年，DCRI就与来自70个国家/地区的1 750多家机构的5 350多位研究者在超过207种顶级期刊中发表1 200多篇著作。

（四）美国临床研究网络建设

美国NIH于1960年开始实施临床研究中心计划（general clinical research center，GCRC），2006年，NIH重新规划并将GCRC项目和NIH其他资源合并成立CTSA项目。2012年后CTSA项目由美国国家促进转化科学中心（National Center for Advancing Translational Sciences，NCATS）管辖。NCATS官网数据显示，2014—2019年美国对CTSA项目资助金额逐年攀升，2019财年CTSA项目资助金额达5.6亿美元。CTSA项目主要有5大目标：培训和培养转化研究人才；让病人和社区居民参与转化研究各个流程；促进转化研究中特殊人群和诊疗需求未满足人群的整合；创新流程以提高转化研究特别是多中心研究的质量和效率；促进前沿信息的使用。CTSA具体项目包括①创新研究网络，该网络不仅是为了更好、更快、更有效率地开展研究，更是要将全国不同的医疗研究机构整合成为一个国家级实验室以研究、理解和创新临床研究执行过程，主要由研究创新中心（trial innovation centers，TICs）、招募创新中心（recruitment innovation center，RIC）和CTSA项目网络组成，截至2019年，已有66所研究机构受到CTSA项目资助。②NCATS伦理委员会平台，该平台涉及两个步骤：第一步签署平台授权协议；第二步选定一个独立的伦理委员会负责确定该多中心研究的研究中心。③CTSA协作创新奖，用以支持基于团队的研究，以开发、展示和传播创新，从而改进转化科学过程，将实验室、临床和社区观察转化为干预措施并造福于公共卫生。④建立通用指标计划，旨在评估和优化该计划对国家健康的总体影响。建立一套标准评估措施有助于集中项目活动、简化数据收集并向项目目标展示可衡量的进展。目前已建立了三个度量标准：从事临床和转化研究、伦理委员会的任期、试验基金及刊物。⑤CTSA农村健康计划项目，致力于加速临床和转化研究，提高临床和转化研究的速度，减轻疾病负担并促进健康公平。

二、欧洲临床研究的发展和管理

欧洲临床研究数量庞大，在临床研究的管理方面重点在于欧盟和各成员国的临床研究规范和法律建设，搭建药物临床试验管理平台，促进成员国之间协作开展研究。在管理实践方面欧洲区别于美国的特色在于医疗集团和国家的研究机构对于临床研究项目的管理。在临床研究网络建设和信息共享方面，有欧洲临床研究基础网络、英国临床研究网络（UK clinical research network，UKCRN）、英格兰临床研究网络等，强调各成员国之间的数据共享，支持高质量临床研究的开展。

（一）欧洲临床研究的开展现状

欧洲作为全球临床研究领域的先驱，迄今为止临床研究项目总量排名第二，仅次于美国。欧洲临床试验注册中心（European Union drug regulating authorities clinical trails database，EudraCT）登记了2014年5月1日后欧洲经济共同体内开展的所有干预性临床试验及与儿科研究计划相关的在欧洲经济共同体外开展的临床试验。数据显示截至2021年8月欧盟成员国临床试验申请数量达15万余项，登记的临床试验数量达6万余项，其中21%为非商业性研究。2020年欧盟批准了42款创新药（包括新活性物质，不包括仿制药、生物类似物）。得益于良好的临床研究体系，欧洲临床研究的质量在国际上享有盛誉。

（二）欧洲临床研究管理概述

欧洲临床研究监管由欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）与成员国药品监督管理机构合作协同完成。EMA是负责审批欧盟内经集中程序提交的医药产品上市许可的审评机构。现今欧盟将临床研究分为药物临床试验、其他人体试验和非干预性研究三类，且对三者的管理存在一定的差别（图1-8）。以药物临床试验管理为例，EMA搭建了EU Portal门户网站和EudraCT数据库系统，为各成员国提供药物临床试验管理平台。2014年欧盟颁布的Reg.（EU）NO 536/2014规定药物临床试验必须通过EU Portal提交临床试验申请，成员国可协作审批和监督临床研究的开展。欧盟各国针对临床研究的管理法规并没有因发起方的不同而有所区别。当前为了促进已上市药品开展及新适应证开发，欧盟定义了“低干预度临床试验”，指出各成员国可通过简化已上市药品的临床研究申请材料促进该类研究的开展。

（三）欧盟各大学/医院/研究机构的管理案例

欧盟各国基本上设有独立的临床研究机构，下文主要以英国国家健康研究所（National Institute for Health Research，NIHR）、德国临床试验协调管理中心和法国巴黎公立医院集团为例介绍。

1.英国国家健康研究所

英国国家健康研究所隶属于英国卫生部，于2006年成立。NIHR是欧洲最大的国家临床研究资助机构。NIHR致力于五大目标：支持高质量的研究，培训和支持研究人员，基础设施建设，与生命科学行业和慈善机构合作，让患者和公众参与到研究（图1-9）。NIHR的工作主要由英国卫生部及其指定的7个战略协调中心完成。成立十余年来，NIHR投入了大量资金用于资助临床研究项目、研究人员培训和基础设施建设等工作，并取得了一定的成效。

2.德国临床试验协调中心

德国临床试验协调中心（Koordinierungszentrum Klinische Studien，KKS）和临床研究中心（Zentren für Klinische Studien，ZKS）由德国教育部支持组建，以协调和实施临床研究。KKS/ZKS的任务是支持有关人类医学研究项目（包括IIT和IST）的计划和实施。KKS/ZKS的服务范围包括评估研究的可行性、项目管理、临床监查、临床稽查、数据管理、严重不良事件管理/药物警戒、研究实施支持和教育培训等。KKS/ZKS通过KKS网络整合，KKS网络中有24个KKS/ZKS及德国临床试验外科网，KKS/ZKS在大学所在地设立有独立部门，这些中心可根据依托机构具体情况建设，共同点是统一的高质量标准和基础架构，可以为研究合作伙伴提供高质量的服务。

3.法国巴黎公立医院集团

法国巴黎公立医院集团（Assistance Publique - Hôpitaux de Paris，AP-HP）是欧洲最大的集临床、科研、教学为一体的医疗集团，旗下拥有39家医院，每年诊疗患者近1 000万名。AP-HP是欧洲临床研究的领导者，每年开展的临床研究项目近4 500余项，占法国临床研究总数的50%。为发展临床研究活动，AP-HP健全了临床研究组织架构并优化了项目运行机制：专设临床研究创新部统筹集团临床研究总体发展，负责管理和支撑AP-HP内运行的临床研究项目，主管当局关系、机构发展、工业合作伙伴、媒体活动、人力资源管理、财务管理和临床研究培训等；分散在医院的临床研究处负责各医院临床研究项目的方案设计、数据管理、质量控制和法律事务等工作。此外，医院还设立临床观察中心，专门负责临床研究的具体实施（图1-10）。

（四）欧洲临床研究信息共享管理与研究网络建设

欧洲临床研究网络较为成熟，欧盟和区域内国家都纷纷建立了临床研究网络，如EMA资助建立的欧洲临床研究基础网络、英国临床研究网络（UKCRN）。UKCRN是较为典型的多层级国家临床研究网络，于2004年建立，致力于通过设施共享、交流合作促进高质量临床研究的开展。其中英格兰临床研究基础设施由NIHR临床研究网络（下称CRN）提供，CRN由15个区域的临床研究网络和各区域的30个临床专业组成。CRN通过承担项目所需额外的人员、设施、设备和支撑服务的费用支持高质量临床研究的开展，此外，CRN还通过提供培训、管理和报告临床研究的信息系统、患者和公众参与计划、专家交流机会等促进研究者开展临床研究。2018—2019年度CRN支持了6 100多项研究，招募的受试者达870 000位。