第十七节 体外诊断产业技术

体外诊断产业技术是现代检验医学的重要构成部分，其临床应用贯穿了疾病预防、初步诊断、治疗方案选择、疗效评价及个体化药物治疗等疾病诊治的全过程，为医生提供大量有价值的临床诊断信息，越来越成为人类疾病诊断、治疗的重要组成部分。体外诊断行业的发展伴随生物化学、免疫学、分子生物学、自动化、信息化等领域技术的发展而发展。

一、定义

体外诊断（in vitro diagnostic，IVD）是指将血液、体液、组织等标本从人体中取出，使用体外诊断试剂、试剂盒、校准品、质控品、仪器等对标本进行检测与校验，用于疾病的预防、诊断、治疗监测、预后判断、预测和健康评价的学科。检测过程中所需要的仪器、试剂和耗材等组成了体外诊断系统，它汇集了生物、医学、机械、光学、电子学、计算机、工程学、工程设计与制造等相关技术。

体外诊断产业技术（IVD industry techniques）是体外诊断产品研发、生产和质量控制中所应用的关键技术，包括产品的研发思路、设计与解决方案、工艺路线、技术关键、质量控制、性能评价方法，以及生产、营销环节相关的政策、法规和条例等。

近30多年来，体外诊断产品先后经历了化学、酶、免疫测定和探针技术四次技术革命。每次革命，都使体外诊断产业技术跨上了一个新台阶，形成了目前我国临床诊断生化、免疫、即时诊断和分子四大类主要产品。

第一类：生化诊断产品。仪器多为开放型，不同生产厂家的试剂可通用，试剂与仪器生产相对独立。未来的发展是持续提高产品质量和持续开发新的临床检测项目，提高仪器自动化水平与检测速度。

第二类：免疫诊断产品。多种免疫分析方法产品曾应用于临床，化学发光产品引领发展。

（1）放射免疫产品：

由于其特异性好、灵敏度较高，能对人血清中各种微量激素进行精准定量分析，基本能满足临床诊断需要，在20世纪很长一段时间发展迅速。但其缺点也很明显：试剂有效期短、放射性污染、对有些重要项目其分析灵敏度依然不够。

（2）酶联免疫产品：

酶联免疫吸附试验（ELISA）在临床上被广泛应用于各种抗原和抗体的定性和半定量检测。由于ELISA自身存在的缺陷，如酶的不稳定性、灵敏度低、不能精准定量分析，正在逐步被全自动化学发光免疫定量分析替代。

（3）时间分辨荧光免疫产品：

时间分辨荧光免疫测定采用镧系元素铕作为标记物，在激发光的激发下产生另一波长的光信号。通过时间延迟和波长分辨技术，测量有时间延迟的荧光值；通过穴状化合物使荧光信号更持久，同时能量共振转移技术实现匀相免疫检测。

（4）全自动化学发光免疫产品：

化学发光免疫分析是在放射免疫测定、酶联免疫吸附试验的技术基础上建立。化学发光免疫分析根据标记物的不同可分为三大类，即直接化学发光免疫分析、酶促化学发光免疫分析和电化学发光免疫分析。

第三类：即时诊断产品。即时检验（POCT）不需要固定的检测场所，试剂和仪器小、便携式、操作方法简单，结果报告即时。POCT技术目前可分为：①干化学技术；②免疫金标技术；③免疫荧光技术；④传感器技术；⑤生物芯片技术；⑥微流控技术；⑦红外和远红外分光光度技术；化学发光免疫技术也已成为POCT技术在临床应用。

第四类：分子诊断产品。分子诊断是指应用分子生物学方法检测人体内遗传物质的结构或表达水平的变化而做出诊断的技术。目前，分子诊断涵盖了以下几种技术平台：聚合酶链式反应、荧光原位杂交、基因芯片和基因测序。

二、主要体外诊断产品

1.体外诊断试剂

体外诊断试剂是指可单独使用或与仪器、器具、设备或系统组合使用，在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传病的预测过程中，用于对人体样本（各种体液、细胞、组织样本等）进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品（物）、质控品（物）等。按检验原理和方法的不同，体外诊断试剂主要可以分为生化诊断、免疫诊断、分子诊断、微生物诊断、尿液诊断、凝血类诊断、血液和流式细胞诊断、POCT等，具体分类见表2-11。

2.体外诊断仪器

体外诊断仪器通常是指在体外对人体样本进行检测或处理，从而获取临床诊断信息，进而判断疾病或身体功能的一类医疗器械，一般需要配合其他仪器或者试剂盒使用。体外诊断仪器能够提供定量与定性的生理分析物的结果，常用的体外诊断仪器包括生化分析设备、电解质及血气分析设备、免疫分析设备、分子生物学分析设备及其他辅助设备、体外诊断类软件等，具体分类见表2-12。

三、体外诊断产品的注册和监管

（一）注册

1.体外诊断试剂分类

各个国家对于医疗器械的注册也有着相应的规定，我国规定的体外诊断产品主要由诊断设备（仪器）和诊断试剂构成。体外诊断产品未被独立区分界定，分别从属于医疗器械、体外诊断试剂和药品。用于血源筛查和采用放射性核素标记的体外诊断试剂按照药品进行管理；其他体外诊断试剂均按照医疗器械进行管理。按照医疗器械管理的体外诊断试剂，根据产品风险程度由低到高分为第一类、第二类、第三类产品。

2.体外诊断行业的法律法规

体外诊断产品是医疗器械的一部分，由法规、部门规章、规范性文件及指南等从产品注册、生产、经营、使用、不良事件处理、召回及监督管理等方面进行了全方位的规定。

（1）行政法规：

医疗器械的行政法规《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）是所有部门规章及规范性文件的制定必须遵守的，分总则和八个章节（医疗器械产品注册与备案、医疗器械生产、医疗器械经营与使用、不良事件的处理与医疗器械的召回、监督检查、法律责任、附则）共八十条。凡在中华人民共和国境内从事医疗器械研制、生产、经营、使用等活动及其监督管理都应遵守《医疗器械监督管理条例》要求，并赋予各级食品药品监督管理部门监督管理职责。

（2）部门规章：

医疗器械行业的部门规章，是指由国家食品药品监督管理局或与其他部门联合发布的规章，包括《医疗器械注册管理办法》与《体外诊断试剂注册管理办法》等。第一类产品实行备案，第二类、第三类产品须进行注册；并规定了体外诊断产品的分类、命名及说明书编写。

（3）规范性文件：

规范性文件主要是政策执行层面的规定，是针对具体事项而发布的，产品在注册过程中应当遵守的重要文件。包括国家药品监督管理局发布的公告通知、政策性文件以及技术指导原则、针对不同产品及一些共性问题还制订了相应的指南性文件等。

3.体外诊断产品的注册要求

体外诊断产品分为仪器与按照医疗器械管理的体外诊断试剂两部分，其中仪器类产品注册时应遵循《医疗器械注册管理办法》，而体外诊断试剂类产品注册应遵循《体外诊断试剂注册管理办法》。

（1）体外诊断产品分级注册管理：

我国体外诊断产品按照风险等级不同，实行分级管理。产品注册由不同的部门进行审批：进口产品及国产第三类体外诊断产品由国家药品监督管理局审批与备案；境内第二类医疗器械由省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门审批，国产第一类医疗器械实行备案制，在设区的市级药品监督管理部门办理备案。

（2）体外诊断产品的注册和备案：

体外诊断产品注册是一项行政许可制度，是食品药品监督管理部门根据体外诊断产品注册申请人的申请，依照法定程序，对其拟上市体外诊断产品的安全性、有效性研究及其结果进行系统评价，决定是否同意其申请的过程。体外诊断产品备案医疗器械备案人向药品监督管理部门提交备案资料，药品监督管理部门对提交的备案资料存档备查。

（3）体外诊断产品的注册变更：

体外诊断产品的注册变更是指已注册的第二、三类体外诊断产品，其注册证及附件载明的内容发生变化，注册人应当向原注册管理部门申请注册变更，并按照相关要求提交申报资料，由相应的药品监督管理部门做出是否同意其变更申请的过程，最终是以变更文件的形式发放给企业，变更文件与原体外诊断产品的医疗器械注册证合并使用，其有效期与该注册证相同。取得注册证变更文件后，注册人应当根据变更内容自行修改产品技术要求、说明书和标签。

（4）体外诊断产品的延续注册：

医疗器械注册证有效期届满需要延续注册的，注册人应当在医疗器械注册证有效期届满6个月前，向药品监督管理部门申请延续注册，并按照相关要求提交申报资料。接到延续注册申请的药品监督管理部门应当在医疗器械注册证有效期届满前作出准予延续的决定。逾期未作决定的，视为准予延续。有下列情形之一的，不予延续注册：①注册人未在规定期限内提出延续注册申请的；②体外诊断试剂强制性标准已经修订或者有新的国家标准品、参考品，该体外诊断试剂不能达到新要求的；③对用于罕见疾病以及应对突发公共卫生事件急需的体外诊断试剂，批准注册部门在批准上市时提出要求，注册人未在规定期限内完成医疗器械注册证载明事项的。

4.体外诊断产品的注册流程

体外诊断产品注册属于行政项目，申请人申报的产品一经受理，即按照规定的流程进行审评审批，要求申请人在注册申请前自行完成产品的研制、评价、注册检测、临床评价等工作。在这一过程中，申请人还需要建立拟申报产品的生产质量管理规范，并保证其有效运行。

（1）境内第三类和进口体外诊断产品注册审批流程：

按照分级管理的原则，境内第三类和进口体外诊断产品在国家药品监督管理局进行注册审批，其申请事项指产品注册、许可事项变更注册和延续注册，包括受理、技术审评、行政审批和批件制作四个环节，登记事项变更包括受理和文件制作两个环节。

受理和批件制作、登记事项变更由国家药品监督管理局行政事项受理服务和投诉举报中心（总局受理和举报中心）负责。技术审评由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心负责；行政审批由国家药品监督管理局负责。其注册流程见图2-61。

（2）境内第二类体外诊断产品注册审批流程：

境内第二类体外诊断产品的注册，由各省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责，依据各地的实际情况设定相应的注册流程，境内第二类体外诊断产品注册审批（指产品注册、许可事项变更注册和延续注册）包括受理、技术审评、行政审批和批件制作四个环节，登记事项变更包括受理和文件制作两个环节。

（3）创新体外诊断产品审批程序：

国家为鼓励体外诊断产品的研究与创新，促进体外诊断新技术的推广和应用，推动体外诊断产业快速发展，符合以下条件的可按照创新体外诊断产品进行审评审批。①申请人经过其技术创新活动，在中国依法拥有产品核心技术发明专利权，或者依法通过受让取得在中国发明专利权或其使用权；或者核心技术发明专利的申请已由国务院专利行政部门公开；②产品主要工作原理/作用机制为国内首创，产品性能或者安全性与同类产品比较有根本性改进，技术上处于国际领先水平，并且具有显著的临床应用价值；③申请人已完成产品的前期研究且产品基本定型，研究过程真实和受控，研究数据完整和可溯源。境内申请人应当向其所在地的省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出创新医疗器械特别审批申请；境外申请人应当向国家药品监督管理局创新医疗器械特别审批申请。审批流程如图2-62。

对于经审查同意按创新医疗器械进行审批的体外诊断产品，其注册检测、质量管理体系考核可获得相应的指导，并优先办理；其产品注册受理后，优先进行审评审批。

（4）优先体外诊断产品审批程序：

为保障临床的使用需求，在医疗器械审评审批制度改革的总体要求下，国家药品监督管理局发布了医疗器械优先审批的程序。符合以下情况中的任何一条的体外诊断产品都可以申请优先审批：①诊断或者治疗罕见病、恶性肿瘤，且具有明显临床优势；诊断或者治疗老年人特有和多发疾病，且目前尚无有效诊断或者治疗手段；专用于儿童，且具有明显临床优势；临床亟需，且在我国尚无同品种产品获准注册的医疗器械；②列入国家科技重大专项或国家重点研发计划的医疗器械；③对于其他应当优先审批的医疗器械。具体审批流程见图2-63。

（二）监管

随着医疗技术水平的不断提高以及临床诊断的需要，体外诊断试剂在临床的应用越来越广泛，新产品、新技术层出不穷，涉及的学科领域日益广泛。体外诊断试剂的上市过程，涉及研制、注册、生产、经营、使用等众多环节，各环节均受多种因素影响。对体外诊断试剂的生产、经营及使用等环节进行监管，以确保体外诊断试剂应用的安全和有效性，保障人民群众的身体健康和生命安全。

1.体外诊断产品生产环节的监管

体外诊断试剂生产环节的监管主要依据《医疗器械监管管理条例》与《医疗器械生产质量管理规范》进行，针对从事体外诊断试剂生产企业的资质进行全面督查，主要监管以下方面：组织结构与人员管理职责，设施、设备及生产环境控制，文件与记录控制，设计控制与验证，采购控制，生产过程控制，检验与质量控制，不合格品控制，销售与客户服务控制等。

2.体外诊断产品经营环节的监管

体外诊断经营企业的监督管理需企业自检与职能部门监督管理两方面。体外诊断试剂的经营管理因体外诊断试剂的分类不同而有所区别，从事第一类体外诊断试剂通常不需要备案；从事第二、三类体外诊断试剂经营企业必须获得《第二类医疗器械经营备案凭证》或《医疗器械经营许可证》，拥有与经营范围、经营规模相适应的质量管理机构、质量管理人员，其中质量管理人员应具备国家认可的相关专业的学历证明或职称，具有经营范围和经营规模相适应的经营场所和试剂储存场所（自设库房或全部委托他设库房）并具有相应的专业指导、技术培训以及售后服务能力。质量管理制度包括质量管理文件的整理，质量验收管理，诊断试剂购进、验收、储存、销售、出库、运输、售后服务等管理，诊断试剂有效期管理，不合格试剂管理，诊断试剂退货管理，设施设备管理，人员培训管理及计算机信息化管理等内容。

3.体外诊断产品使用环节的监管

体外诊断试剂使用单位是指使用体外诊断试剂为他人提供医疗等技术服务的机构，包括取得医疗机构执业许可证的医疗机构，取得计划生育技术服务机构执业许可证的计划生育技术服务机构，以及依法不需要取得医疗机构执业许可证的血站、单采血浆站等。体外诊断试剂使用环节的监管主要涉及采购、验收、储存、使用、转让、制度建设等，主要应当遵守《医疗器械监督管理条例》《医疗器械使用质量管理规范》和《医疗器械使用质量监督管理办法》等文件要求。使用单位需要做到分析前的质量管理，性能验证及批间质量检验，做到室内质控和室间质量评价，分析后的结果报告和解释。

（刘利辉）