第一节 概述
一、定义
1.间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）
是一组主要累及肺间质、肺泡腔和肺泡周围组织及其相邻支撑结构的疾病群。病变可波及细支气管和肺泡实质，因此亦称为弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchyma lung disease，DPLD）。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症及影像学上的双肺弥漫性病变。病程多缓慢进展，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终可发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭而死亡。
2.肺间质
是指肺泡上皮与血管内皮之间、终末气道上皮以外的支持组织，包括血管及淋巴管组织（图2-10-1）。正常的肺间质主要包括两种成分：细胞（约占75%）及细胞外基质。细胞中30%～40%是间叶细胞，其余是炎症细胞及免疫活性细胞。细胞外基质主要包括基质及纤维成分。
在组织学上，相邻肺泡之间的薄层结缔组织称为肺泡间隔，内有毛细血管及淋巴管分布。肺毛细血管壁表面有内皮细胞，其下为基底膜，内皮细胞之间的连接较为疏松，毗连处有宽窄不均的空隙，平均为4～5nm，最宽处可达20nm，液体和一些蛋白质颗粒可由此通过，进入间质腔内。
图2-10-1 肺间质示意图
二、发病机制
（一）ILD发病机制的共同规律
肺间质、肺泡、肺小血管或末梢气道存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成。
（二）ILD的肺间质和肺泡炎症分类
1.中性粒细胞型肺泡炎
中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低（但仍占多数）。属本型的有特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、结缔组织-血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉沉着病等。
2.淋巴细胞型肺泡炎
淋巴细胞增多，巨噬细胞稍减少。属本型的有肺结节病、过敏性肺炎和铍肺等。
（三）细胞和细胞因子的作用
1.活化肺泡巨噬细胞
释放中性粒细胞趋化因子、多种蛋白酶、肺泡巨噬细胞源性生长因子、IL-1、IL-8及黏附分子等。
2.活化T淋巴细胞
分泌单核细胞趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、IL-2等。
3.中性粒细胞
分泌胶原酶、弹性蛋白酶和氧自由基等。
4.损伤的肺泡上皮细胞
分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）和IL-8等。
以上细胞和细胞因子均参与肺组织损伤和之后的修复过程。某些以炎症改变为主的ILD，如果能够在早期炎症阶段去除致病因素或得到有效的治疗，其病变可以逆转；如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维组织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺。
三、分类
引起ILD的病因很多，可达180种以上。根据2002年美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ESR）发表的专家共识所推荐的ILD分类方法和2013年修订的特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）国际多学科新分类标准，ILD主要分为四类：①已知病因ILD；②IIP；③肉芽肿性ILD；④其他罕见ILD（表2-10-1）。
表2-10-1 间质性肺疾病（ILD）的临床分类
续表
四、诊断
1.症状
不同ILD的临床表现不完全一样，多数隐匿起病。呼吸困难是最常见的症状，在疾病早期仅在活动时出现，随着疾病的进展呈进行性加重。其次是咳嗽，多为持续性干咳，少有咯血、胸痛和喘鸣。若患者有全身症状如发热、盗汗、乏力、消瘦、皮疹、关节肌肉疼痛、口干、眼干等，提示可能存在结缔组织疾病等。
2.相关病史
职业史或环境接触史；用药史，如胺碘酮、氨甲蝶呤等；既往病史包括心脏病、结缔组织病、肿瘤、脏器移植等；吸烟史；宠物嗜好或接触史等，都是重要的诊断线索。
3.体征
（1）爆裂音（velcro啰音）：
两肺底闻及的吸气末细小的干性velcro啰音是ILD的常见体征，尤其是IPF。velcro啰音也可出现于胸部影像学正常者，故其对于ILD的诊断缺乏特异性。
（2）杵状指/趾：
是ILD一个比较常见的晚期征象，提示严重的肺脏结构破坏和肺功能受损，多见于IPF。
（3）肺动脉高压和肺心病的体征：
ILD进展到晚期，可出现肺动脉高压和肺心病，表现为发绀、呼吸急促，P2亢进、下肢水肿等。
五、辅助检查
（一）影像学表现
绝大多数ILD患者，X线胸片显示双肺中下野弥漫性浸润性阴影，但X线胸片正常也不能除外ILD。胸部高分辨率CT能细致地显示肺组织和间质形态的结构变化和大体分布特点，是诊断ILD的重要工具，通常表现为弥漫性结节影、磨玻璃样变、网格影或蜂窝状改变，常伴牵拉性支气管扩张或肺结构改变（图2-10-2）。
图2-10-2 间质性肺疾病CT表现
（二）肺功能和血气分析
1.以限制性通气障碍为主
表现为肺容量包括肺总量（TLC）、肺活量（VC）和残气量（RV）均减少，第1秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）正常或增加。
2.气体交换障碍
表现为一氧化碳弥散量（DLco）减少，伴单位肺泡气体弥散量（DLco/Va）减少，（静息时或运动时）肺泡-动脉氧分压差（PA-aO2）增加和低氧血症。
3.低氧血症
ILD的中晚期均可见低氧血症，但气道阻力改变不大，常因呼吸频率加快及过度通气而出现低碳酸血症。
（三）支气管镜检查
根据支气管肺泡灌洗液（BALF）中炎症免疫效应细胞的比例，可将ILD分类为淋巴细胞增多型和中性粒细胞增多型。
（四）肺活检
肺活检是诊断ILD的重要手段。
1.经支气管肺活检（TBLB）
创伤性小、费用较低，目前在临床上应用较多，但取得的肺组织很小，难以确诊。
2.外科肺活检（SLB）
包括胸腔镜肺活检（VATS）和开胸肺活检（OLB），可取得较大的肺组织，有利于对特发性肺纤维化等进行病理学诊断，但风险及创伤大，术前应进行全身状况评估。
（五）全身系统检查
ILD可以是全身性疾病的肺部表现，对于这类患者的诊断，全身系统检查特别重要。例如，结缔组织病的血清学异常和其他器官表现等，都是重要的诊断依据。