第二节 特发性肺纤维化
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是病因未明的慢性进展性纤维化性间质性肺炎的一种特殊类型，病变局限于肺部，组织病理学和/或影像学表现具有寻常型间质性肺炎（UIP）的特征，在IIP中最常见，占47%～71%。好发于老年人，其发病率随年龄增长而增加，典型症状一般在60～70岁出现，50岁以下的IPF患者少见。男性明显多于女性，多数患者有吸烟史。疾病呈进行性进展，引起弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，肺功能表现为限制性通气功能障碍，临床表现为进行性呼吸困难，最终导致呼吸衰竭而死亡。近年来其发病率呈上升趋势。
一、病因和发病机制
1.病因
IPF的病因尚不清楚，可能与接触粉尘或金属、自身免疫、胃食管反流、病毒感染（如EB病毒）和吸烟［吸烟指数（每天吸烟支数×吸烟年数）超过400，患IPF的危险性明显增加］等因素有关。遗传基因对发病过程可能有一定的影响。
2.发病机制
致病因素导致肺泡上皮损伤和上皮下基底膜破坏，致使胶原纤维和细胞外基质过度生成。损伤的肺泡上皮和炎症浸润的白细胞分泌TNF-α、TGF-β和IL-8等，诱导固有成纤维细胞增生，趋化循环纤维细胞到肺损伤部位，刺激上皮基质转化和成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，促进成纤维细胞和肌成纤维细胞灶的形成。肌成纤维细胞增生分泌过量的细胞外基质，导致纤维瘢痕及蜂窝肺形成、肺结构破坏和功能丧失。
二、病理
IPF的病理改变与病变的严重程度有关。主要特点是病变在肺内分布不一，以下肺和胸膜下区域病变明显。在同一低倍视野内病变呈时相不一，可见正常肺组织、间质炎症、纤维增生和蜂窝肺并存，肺泡壁增厚，伴有胶原沉积、细胞外基质增加和灶性单核细胞浸润。炎症细胞不多，继发的改变有肺容积减小、牵拉性支气管扩张和肺动脉高压等改变。
三、临床表现
1.症状
本病起病隐匿，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。可伴有食欲减退、体重减轻、乏力等肺外表现。
2.体征
多数患者双肺底可闻及velcro啰音，约半数患者伴有杵状指/趾。晚期出现发绀等呼吸衰竭和肺心病的表现。
四、辅助检查
1.X线胸片
显示双肺弥漫的网格状或网格小结节状浸润影，以双下肺和胸膜下明显，通常伴有肺容积减小或蜂窝状改变。
2.高分辨率CT
有利于发现早期病变。呈典型的UIP表现：①病变以下肺和胸膜下分布为主；②常表现为网状影和蜂窝肺，伴（或不伴）牵拉性支气管扩张；③磨玻璃样改变不明显。其中蜂窝影是诊断典型UIP型的重要依据。
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寻常型间质性肺炎的高分辨率CT诊断见表2-10-2。
表2-10-2 寻常型间质性肺炎（UIP）的高分辨率CT诊断标准
3.肺功能和血气分析
表现为限制性通气功能障碍、弥散量减少伴低氧血症或Ⅰ型呼吸衰竭。早期静息肺功能可正常或接近正常，但运动肺功能表现PA-aO2增加和氧分压降低。
4.实验室检查
实验室检查为非特异性变化，如血液乳酸脱氢酶（LDH）升高、血沉加快、风湿因子和抗核抗体阳性等。结缔组织疾病相关自身抗体检查有助于IPF的鉴别。
5.BALF/TBLB
BALF细胞分类多表现为中性粒细胞和/或嗜酸性粒细胞增加，淋巴细胞增加不明显。一般认为，当BALF中淋巴细胞比例> 30%时可基本排除IPF。由于TBLB所取组织太小，且IPF本身病变分布不均，将TBLB用于诊断IPF意义不大，但可用于排除诊断。
6.外科肺活检
对于高分辨率CT呈不典型UIP改变、诊断不清楚、无手术禁忌的患者应考虑外科肺活检。IPF的组织病理类型是UIP，典型UIP的病理诊断标准为：①成纤维细胞灶是其特征性表现；②明显纤维化和结构破坏，伴或不伴胸膜下蜂窝肺；③肺实质可见斑片状纤维化。
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UIP病理学特点见表2-10-3。
表2-10-3 寻常型间质性肺炎（UIP）的组织学病理特征
五、诊断标准
该病的诊断主要根据临床特征、胸部影像学表现、肺功能检查、病理活检及排除其他已知原因导致的ILD。根据是否有外科肺活检的结果，有两种确诊标准。
（一）确诊标准一
1.外科肺活检
显示组织学符合UIP改变。
2.同时具备下列条件
①排除其他已知的可引起ILD的疾病，如药物中毒、职业环境性接触和结缔组织病等；②肺功能检查有限制性通气功能障碍伴弥散功能下降；③常规X线胸片或高分辨率CT显示以双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有少量磨玻璃样阴影。
（二）确诊标准二
无外科肺活检时，需要符合下列4条主要指标和3条以上的次要指标才可确定诊断：
1.主要指标
①除外已知原因的ILD，如某些药物毒性作用、职业环境接触史和结缔组织病等；②肺功能表现异常，包括限制性通气功能障碍（肺活量VC减少，而FEV1/FVC正常或增加）和/或气体交换障碍（静态/运动时PA-aO2增加或DLco降低）；③胸部高分辨率CT：表现为以双下肺和胸膜下分布为主的网格状改变或伴蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃样阴影，伴或不伴牵拉性支气管扩张；④经TBLB或BALF检查不支持其他疾病的诊断。
2.次要诊断条件
①年龄> 50岁；②隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难；③病程≥3个月；④双肺听诊可闻及吸气性velcro啰音。
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IPF的诊断标准
根据2016年我国中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组提出的《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》，IPF三大诊断标准如下：①除外其他已知原因的ILD（如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物肺毒性损害）；②高分辨率CT表现为典型UIP型（此类患者不建议行外科肺活检）；③已进行外科肺活检的患者，根据高分辨率CT和外科肺活检组织病理学结果特定的组合进行诊断（表2-10-4）。
表2-10-4 高分辨率CT和组织病理学结果相结合的特发性肺间质纤维化（IPF）诊断标准
六、治疗
目前除肺移植外，对该病尚无有效的治疗措施。治疗目标在于减轻症状、减缓发展、预防急性发作以及延长生存期。具体治疗方案如下：
（一）药物治疗
目前还没有循证医学证据表明任何药物治疗IPF有效，因此不推荐应用糖皮质激素、糖皮质激素+免疫抑制剂、糖皮质激素+免疫抑制剂+ N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物、波生坦、西地那非及伊马替尼等治疗。结合我国临床实际情况，可酌情使用下列药物：
1.吡非尼酮
主要通过拮抗TGF-β1来抑制胶原纤维形成。剂量：1 800mg/d，对于疗程目前尚无证据支持。其不良反应发生率高，包括光过敏、疲劳感、胃部不适、厌食症等。
2.尼达尼布
是一种细胞内多种酪氨酸激酶的抑制剂，靶点为多种生长因子受体，包括血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）。剂量：150mg，每日2次，但对于疗程目前尚无证据支持。
3.抑酸药物治疗
高达90%的IPF患者伴有胃食管反流（GER），包括无临床症状反酸。GER是吸入或微吸入的高危因素，易引发肺炎，推测是导致或使IPF恶化的机制之一。对IPF患者可常规使用抑酸药物治疗。
（二）非药物治疗
1.鼓励患者戒烟。
2.多数患者应进行肺康复治疗。
3.氧疗 静息状态下存在明显低氧血症（PaO2 < 55mmHg）的患者还应该实行长程氧疗。
4.一般不推荐使用有创机械通气治疗IPF所致的呼吸衰竭，但机械通气可能是极少数IPF患者进行肺移植前的过渡方式。
（三）肺移植
肺移植是目前IPF最有效的治疗方法。当肺功能严重不全，低氧血症持续迅速恶化，但无严重并发症，且年龄小于60岁，如有条件可考虑肺移植。肺移植可改善IPF患者的生活质量，5年生存率可达50%～56%。
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IPF的治疗
根据2016年我国中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组提出的《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》，针对IPF的治疗，目前不推荐：①除非有其他疾病需要，例如合并静脉血栓栓塞性疾病或心房颤动，不推荐使用华法林进行抗凝治疗；②伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，目前尚未观察到其可减缓IPF病情进展或降低病死率；③不推荐使用“糖皮质激素+免疫抑制剂+ N-乙酰半胱氨酸”三药联合治疗稳定期IPF；④无论IPF是否合并肺动脉高压，均不推荐使用波生坦和马西替坦；⑤西地那非不能延缓IPF疾病进展，亦不能降低IPF急性加重频率或病死率，且可能带来副作用和高昂的医疗费用，故不推荐。
七、预后
因缺乏有效治疗手段，IPF患者大多预后不良，中位生存期为2～3年，但IPF自然病程及结局个体差异较大。影响预后的因素包括：呼吸困难、肺功能下降、高分辨率CT纤维化和蜂窝样改变的程度、6min步行试验（6MWT）的结果，尤其是这些参数的动态变化更有指导意义。基线状态下DLco绝对值降低< 40%预计值和6MWT SpO2 < 88%，6～12个月内FVC绝对值降低10%以上或DLco绝对值降低15%以上都是预测死亡风险的可靠指标。