第二节　药物作用的机制

一、药物与受体

药物的作用机制（mechanism of action）是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。大多数药物的作用来自于药物与机体生物大分子之间的相互作用，这种相互作用引起机体生理、生化功能的改变。已知的药物作用机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等，在此重点介绍药物的受体机制。

（一）受体研究的由来

1905年Langley首先提出“受体物质”（receptive substance）。1908年Ehrlich首先提出受体（receptor）概念，指出药物必须与受体进行可逆性或非可逆性结合，方可产生作用。同时也提出了受体应具有两个基本特点：一是特异性识别与之相结合的配体（ligand）或药物的能力，二是药物-受体复合体可引起生物效应，即类似锁与钥匙的特异性关系。经过一百多年的研究，受体已被证实为客观存在的实体，且类型繁多。药物通过受体发挥作用有几种假说，如占领学说（occupation theory）、速率学说（rate theory）、二态模型学说（two model theory）等。随着受体的分离纯化及分子克隆技术的发展，大量受体结构被阐明，其结果不仅促进了药理作用研究的机制，推动了新药的研制，而且还推动了生命科学和医学的发展。

（二）受体的概念和特性

受体（receptor）是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能够识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。体内能与受体特异性结合的物质称为配体，也称第一信使。受体对相应的配体有极高的识别能力，受体均有相应的内源性配体，如神经递质、激素、自由活体物质等。配体与受体大分子中的一小部分结合，该部位称结合位点或受点（binding site）。

药物与受体结合发挥作用具有特异性、敏感性、饱和性、可逆性及多样性的特点。

特异性（specificity）是指药物能准确识别并与其相适应的受体结合，产生特定的生理效应，其中同一类型的激动药与同一类型的受体结合时产生的效应类似。

敏感性（sensitivity）是指由于受体分子只占细胞的极微小部分，而药物-受体复合物能够激活一系列生物效应放大系统，应用微量的药物，就能引起高度生理活性。

饱和性（saturability）受体数目有限，故药物与受体结合具有饱和性，作用于同一受体的配体之间存在竞争现象，当配体达到某一浓度时，配体与受体的结合不再随配体浓度增加而增加。

可逆性（reversibility）是指药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍然是药物的原形，而不是药物的代谢产物；少数情况下，一些药物与受体形成共价键结合，不能解离。

多样性（multiple-variation）是指同一受体可分布于不同细胞，被药物激动后可产生不同效应。同时，受体多样性是受体亚型分类的基础，大多数情况下受体具有一种以上亚型。

（三）受体的种类

1.G蛋白耦联受体

G蛋白耦联受体（G protein-coupled receptors）是一类由GTP结合调节蛋白（简称G蛋白，G-protein）组成的受体超家族，可将配体带来的信号传送至效应器蛋白，产生生物效应。G蛋白耦联受体是目前发现种类最多的受体，一个细胞可表达20余种。G蛋白耦联受体的配体包括生物胺、激素、多肽激素及神经递质，其调节效应器包括腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC）、磷脂酶C（phospholipase C，PLC）、磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）等酶类，以及Ca^2＋、K^＋等质膜离子通道。G蛋白有许多类型，常见的有兴奋性G蛋白（stimulatory G protein，G_s），激活AC使环磷腺苷（cAMP）增加；抑制性G蛋白（inhibitory G protein，G_i），抑制AC使cAMP减少；磷脂酶C型G蛋白（G_p），激活磷脂酰肌醇特异的PLC；转导素G蛋白（transducin G protein，G_t）及G_o等。其中，cAMP、环磷鸟苷（cyclophosphonoside，cGMP）、二酰甘油（diacylglycerol，DAG）及1，4，5-肌醇三磷酸（inositol 1，4，5-triphosphate，IP₃）和Ca^2＋等均是重要的第二信使。

2.配体门控离子通道受体

离子通道按生理功能分类，可分为配体门控离子通道（ligand-gated ion channel）及电压门控离子通道（voltage-gated ion channel）。配体门控离子通道受体由配体结合部位及离子通道两部分组成，当配体与其结合位点结合后，受体变构使通道开放或关闭，细胞膜离子流动状态发生改变，继而传递胞内信息。单一肽链往返4次穿透细胞膜形成一个亚单位，并由4~5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，其开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。N型乙酰胆碱受体、γ-氨基丁酸受体、5-HT受体和氨基酸等受体均属于配体门控离子通道受体。

3.酪氨酸激酶受体

胰岛素及一些生长因子的受体本身具有酪氨酸蛋白激酶的活性，称为酪氨酸蛋白激酶受体（tyrosine-protein kinase receptor）。这一类受体由三个部分组成，包括：①细胞外侧的配体结合部位，其主要的配体有胰岛素、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、心房钠尿肽、脑钠尿肽、鸟苷蛋白、神经营养素或干扰素等；②跨膜结构；③处于细胞内侧具有催化活性的酪氨酸激酶、酪氨酸磷酸酶、丝氨酸/苏氨酸激酶或鸟苷酸环化酶等激酶或酶活性区域。它们能促进酶活性受体自身的磷酸化而增强酶活性，又可使细胞内底物发生磷酸化，激活胞内蛋白激酶，加速蛋白质合成。

4.细胞内受体

甾体激素、甲状腺激素、维生素D及维生素A受体是可溶性的DNA结合蛋白，其作用是调节某些特殊基因的转录。甾体激素受体存在于细胞质中，与相应的甾体激素结合形成复合物后，继而以具体的形式进入细胞核中发挥作用。甲状腺激素受体存在于细胞核中，功能与甾体激素大致相同。胞核激素受体本质上属于转录因子，激素则是这种转录因子的调控物。

5.钙释放受体

细胞内游离的Ca^2＋对肌肉收缩、腺体分泌、神经递质释放、白细胞及血小板活化等功能有着重要的调节作用。其来源包括两个方面：当细胞膜去极化、电压门控的钙通道开放，细胞外钙内流；另一方面，细胞内还存在结合型的钙，静息是与蛋白质结合储存于肌质网和内质网等细胞器中，可经细胞内的配体门控离子通道呈游离钙释放出来。细胞内能释放钙的受体由两种，其中一种是兰尼碱受体，兰尼碱受体是一种Ca^2＋敏感的Ca^2＋释放通道，当细胞外钙大量内流的时候，可促发此通道开放而引起钙释放，这种现象称为钙诱发钙释放。IP₃受体是另一种钙释放通道，激素、生长因子和某些受体激活剂通过活化磷脂酶C，使4，5-肌醇二磷酸水解生成二酰甘油和IP₃两种第二信使，前者通过激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）引起生物效应，后者则通过促进细胞内钙释放而产生重要的生理意义。

（四）药物与受体的结合

占领学说提出，受体必须与药物结合才能被激活并产生效应，其效应的强度与被占领的受体数目成正比，当受体全部被占领时出现最大效应。

药物与受体借助化学力（如共价键、离子键、氢键、偶极键及范德华引力）而结合，它们的结合取决于药物对受体的亲和力（affinity），结合后产生的复合物仍可解离。

根据质量作用定律，药物与受体的相互作用，可用下式表达：

式中，D为药物，R为受体，DR为药物-受体的复合物，E为效应。

当药物与受体结合和解离达到平衡时，

式中，K_D为解离常数。

设受体总数为R_T，则R_T为游离受体R与结合型受体DR之和，即RT=[R]＋[DR]，代入公式（2-3）：

移项后得：

根据占领学说，一定比例的受体与药物结合后可产生相应比例的效应，当全部受体被占领时则出现最大效应。因此，公式（2-4）可推出：

当[DR]>>K_D时，，达到最大效能，即[DR]_max=[R_T]

当时，即50%受体与药物结合时，K_D=[D]

正如前述，是药物-受体复合物的解离常数，反映药物与受体的亲和力，单位为摩尔浓度，其意义是引起最大效应的一半时（即50%受体被占领时）所需的药物浓度。药物浓度越大，药物与受体的亲和力越小，即两者呈反比。

然而，在实际实验过程中发现，某些药物与受体有很高的亲和力，但并不产生受体激活效应。1954年Ariens修正了占领学说，认为药物与受体结合不仅需要亲和力，而且还需要内在活性（intrinsic activity，α），才能激动受体产生效应。内在活性是决定药物与受体结合时产生效应大小的能力，可用α表示，通常为0≤α≤1。公式（2-5）应加入这一参数。

当两药亲和力相等时，其效应大小取决于内在活性的强弱；当内在活性相等时，则取决于亲和力的大小。

（五）作用于受体的药物分类

根据药物与受体结合后所产生效应的不同，习惯上将作用于受体的药物分为激动药、部分激动药和拮抗药。

1.激动药（agonist）

与受体既有较高亲和力又有内在活性的药物称为受体激动药。依其内在活性的大小又可分为完全激动药和部分激动药。前者具有较强的亲和力和较强的内在活性（α=1）；后者有较强的亲和力，但内在活性不强（α<1），当与激动药合用时，两者浓度均较高，反而可拮抗激动药的部分效应。

2.拮抗药（antagonist）

与受体具有较高亲和力而无内在活性（α=0）的药物称为受体拮抗药。它们本身不产生作用，但因占据受体而拮抗激动药的效应。少数拮抗药单独使用时，表现为拮抗作用为主，但同时又有一定的内在活性（α<1），当与完全拮抗药（α=0）合用时，则可减弱完全拮抗药的作用，如β受体拮抗药氧烯洛尔。

（六）作用于受体的药物的相互作用

当激动药和拮抗药同时作用于一个受体时，根据拮抗药与受体结合是否具有可逆性而将其分为竞争性拮抗药（competitive antagonist）和非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist）。

1.竞争性拮抗药

竞争性拮抗药能与激动药竞争相同受体，它们与受体的结合均是可逆的。通过增加激动药的剂量来竞争拮抗药已占据的结合部位，可使激动药量效曲线右移，最大效应不变（E_max不变）。拮抗参数（pA₂）表示竞争性拮抗药的作用强度，其含义为：当激动药和拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所产生的效应，则所加拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA₂。pA₂越大，拮抗作用越强。

2.非竞争性拮抗药

非竞争性拮抗药能与激动药合用时，可使激动药量效曲线右移，最大效应降低（E_max降低）。

（七）受体的调节

受体的调节（receptor regulation）是维持机体内环境稳定的一个重要因素。受体是处于代谢转换状态的蛋白质，其数量、亲和力及效应经常受各种生理及药理因素的影响。受体的调节方式有受体脱敏（receptor desensitization）和受体增敏（receptor hypersensitization）两种类型。

受体增敏指长期反复使用受体拮抗药后，使受体数目增加或受体对激动药的敏感性增高。如长期应用β肾上腺素受体拮抗药普萘洛尔降压时，突然停药可致血压升高的“反跳”现象。若受体增敏只涉及受体密度的增加，则称之为受体上调（receptor up-regulation）。

受体脱敏是与受体增敏相反的一种现象，是指长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。若受体脱敏只涉及受体密度的下降，则称之为受体下调（receptor down-regulation）。

二、其他

药物作用机制除了作用于受体以外，还涉及理化反应、酶、离子通道、核酸、免疫系统、基因等。

1.理化反应

通过简单的化学反应及物理作用而产生的药理效应。例如，抗酸药中和胃酸，用于治疗上消化道溃疡；甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿；氢氧化铝通过形成保护膜而保护胃溃疡面。

2.影响酶的活性

酶的种类繁多，在体内分布极广，参与所有细胞生命活动，而且极易受各种因素的影响，是药物作用的重要靶标，诸多药物能抑制酶的活性。例如，新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶，从而治疗重症肌无力；奥美拉唑不可逆性抑制胃黏膜H^＋-K^＋-ATP酶，从而抑制胃酸分泌，治疗胃溃疡；依那普利通过抑制血管紧张素转化酶Ⅰ的活性而使血管紧张素Ⅱ生成减少，从而发挥降血压的效应。

3.作用于细胞膜离子通道

细胞膜上无机离子通道控制Na^＋、K^＋、Ca^2＋和Cl^-等离子跨膜转运，药物可以直接开放或阻滞这些离子通道，进而影响细胞功能。例如，钙拮抗剂可以阻滞Ca^2＋通道，降低细胞内Ca^2＋浓度，致血管舒张，产生降压作用。

4.补充生命代谢物质或干扰细胞代谢

补充生命代谢物质以治疗相应缺乏症，例如，补铁、补钙及补充维生素等。此外，有些药物化学结构与正常代谢物相似，可代替掺入代谢过程却不能引起与正常代谢物类似的生理效应。例如，抗癌药氟尿嘧啶与尿嘧啶的结构相似，通过掺入癌细胞DNA及RNA中干扰蛋白质合成而发挥抗癌作用。

5.影响生理物质转运

很多无机离子、代谢物、神经递质和激素在体内主动转运需要载体参与。干扰这一环节可以产生明显的药理效应。例如，螺内酯通过抑制肾远端小管和集合管的Na^＋-K^＋交换而发挥排钠利尿的作用。

6.影响核酸代谢

核酸（DNA及RNA）是控制蛋白质合成及细胞分裂的生命物质。例如，许多抗癌药通过干扰癌细胞DNA和RNA的代谢过程而发挥作用；喹诺酮类药物可通过抑制DNA回旋酶，干扰细菌核酸代谢而发挥杀菌效应。

7.影响免疫功能

许多疾病涉及免疫功能。免疫抑制药及免疫增强药通过影响免疫机制而发挥疗效。