第一节　药物的体内过程

一、药物的跨膜转运

药物在体内的ADME过程，均需通过多种生物膜，此过程称为药物的跨膜转运（transmembrane transport）。药物的跨膜转运能力与其理化性质如脂溶性、极性、解离度及相对分子量大小有关。转运方式主要分为三种：被动转运、主动转运和膜动转运。

（一）被动转运

被动转运（passive transport）又称顺梯度转运或“下山”转运，指药物依赖生物膜两侧的浓度梯度或电位差，由高浓度侧向低浓度侧的扩散过程。大部分药物的转运方式属于被动转运。这种转运方式的特点包括：①不消耗能量；②不需要载体参与；③无饱和现象；④无竞争性抑制。被动转运的速度除取决于膜两侧的药物浓度梯度外，还与药物的理化性质有关，如分子量小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易于通过生物膜转运。被动转运可分为简单扩散和易化扩散两种方式。

（1）简单扩散（simple transport）：

又称脂溶性扩散，即脂溶性的药物溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。这种方式是药物转运最常见、最重要的形式，绝大多数药物以此种方式跨膜转运。

（2）易化扩散（facilitated diffusion）：

是载体转运的一种，因需要载体或通道介导，因此，存在饱和现象和竞争性抑制现象。氨基酸、葡萄糖和体内一些离子都采用此种转运方式。易化扩散可加快药物的转运速率，其扩散速率比简单扩散要快。

（二）主动转运

主动转运（active transport）又称逆浓度梯度转运或“上山”转运，即药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运。这种转运方式的特点包括：①消耗能量；②需要载体参与；③有饱和现象；④可出现竞争性抑制。例如，丙磺舒和青霉素在肾小管经同一分泌型转运体（有机阴离子转运体，OATs）转运，两者合用时，前者通过竞争性抑制后者在肾小管的分泌，使青霉素排泄减慢，血中浓度升高，从而增强青霉素的疗效。常见的主动转运又可分为原发性主动转运和继发性主动转运。

（1）原发性主动转运（primary active transport）：

又称一次主动转运，即直接利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能来转运物质的方式。

（2）继发性主动转运（secondary active transport）：

又称二次主动转运，即不直接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运。

（三）膜动转运

膜动转运（membrane moving transport）是指大分子物质通过膜的运动而转运。膜动转运又分为两种情况：①胞饮（pinocytosis），又称入胞，指某些液态蛋白质或大分子物质可通过生物膜内陷形成的小细胞吞噬而进入细胞内的过程，如垂体后叶素粉剂，可通过鼻黏膜给药吸收；②胞吐（exocytosis），又称出胞，指胞质内的大分子物质以外泌囊泡的形式排出细胞的过程。如腺体的分泌及递质的释放。

二、药物的体内过程

药物从进入机体到离开机体可经历ADME过程。在此过程中，药物在体内的量随时间的推移而变化。

（一）吸收

吸收（absorption）是指药物从给药部位进入血液循环的过程。对于静脉给药，因药物被直接进入血液中，因此，不存在药物的吸收过程。非血管内给药方式均存在吸收过程。

药物的吸收速度和程度取决于药物的理化性质，包括脂溶性、解离度及其相对分子量大小。因脂溶性药物可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易被吸收；但对水溶性药物，单纯经被动扩散不易被吸收，只有具备主动转运能力的水溶性药物才容易被吸收；另一方面，对弱酸性或弱碱性药物，由于存在离子障，只有非解离型药物才能跨膜转运。弱酸性药物在碱性环境下因其解离度增大，不易被吸收；相对分子量大的水溶性药物不易被吸收，相对分子质量小的水溶性药物可自由通过生物膜的膜孔扩散而被吸收。如果相对分子量较大，尽管是脂溶性药物，吸收也受限制。吸收的速度和程度除了受理化性质的影响，还与给药途径与吸收关系密切。

1.消化道内的药物吸收

（1）口服给药（oral administration）：

口服是最常使用的给药途径，其吸收部位为胃肠道。胃表面覆盖着一层黏膜组织，胃内pH 0.9~1.5，呈强酸性，对于多数弱酸性药物，主要呈非解离型，可以被吸收。胃的吸收面积较小，血流不丰富，加之药物在胃内停留的时间较短，因此，胃不是药物的主要吸收部位。人的小肠长约4米，小肠黏膜具有环形皱褶，其上有大量的小肠绒毛，可提供较大的吸收面积，故口服给药后，药物的吸收部位主要在小肠。

影响药物经胃肠道吸收的因素包括药物本身和机体两方面。药物的理化性质（脂溶性、解离度及相对分子质量等）、剂型及制剂均可影响药物的吸收速度和程度。而机体方面的因素包括：①胃肠内的pH：胃肠内的pH决定药物解离的多少。一般而言，弱酸性药物易在胃内吸收，弱碱性药物易在小肠吸收。改变胃肠道的pH可以改变药物的吸收过程；②胃排空速度和肠蠕动：胃排空速度和肠蠕动的快慢，决定药物与肠黏膜接触时间的长短，决定药物的吸收程度；③胃肠内容物：如药物中含有脂溶性成分，能与药物形成复合物，便可影响药物的吸收；④首关消除（first pass elimination）是指某些药物首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。首关消除也称首关代谢（first pass metabolism）和首关效应（first pass effect）。首关消除明显的药物即使全部被肠黏膜上皮细胞吸收，其进入体循环的药量仍然明显减少，故这样的药物不宜口服给药，如硝酸甘油，首关消除约95%，故通常由舌下给药。因首关消除主要取决于肠黏膜及肝的酶活性，故此现象为剂量依赖性。小剂量药物因首关消除而被灭活的可能性大；但当给予大剂量的药物，超过酶的催化能力，进入体循环的药物比例会增加。因此，增加剂量是克服首关消除的办法之一，但这仅适用于治疗指数高的药物。否则，增加剂量常导致毒性反应的发生。

（2）舌下给药（sublingual administration）：

药物通过舌下给药经口腔黏膜吸收直接进入血液循环，可避免首关消除。适用于剂量小而高效的药物，如硝酸甘油、异丙肾上腺素等。但因舌下吸收面积小，吸收量有限，故舌下给药不能成为常规的给药途径。

（3）直肠给药（rectal administration）：

是利用药物在直肠部位的吸收，发挥局部或全身的治疗作用。如果药物经肛管静脉和直肠下静脉吸收后进入下腔静脉，可避免肝脏的首关消除，如果药物经直肠上静脉进入门静脉，则不能避免肝脏的首关消除。由于直肠给药吸收不完全和不规则，故不作为常规给药途径。

2.消化道外的药物吸收

（1）注射给药（injection）：

是将药物直接注射到血管内或注射到血流丰富的部位，包括静脉注射、皮下注射及肌内注射等。注射给药可很快达到较高的血药浓度，生物利用率高。给药后，药物首先向周围含水丰富的组织扩散，然后通过毛细血管进入血液循环。

（2）吸入给药（inhalation）：

药物的吸收是在肺部的肺泡中进行的。人的肺泡有3亿多个，总面积达200m²，肺泡壁与毛细血管相连，血流丰富，药物可直接进入血液循环而避免首关消除。

（3）经皮给药（transdermal delivery）：

经皮给药的药物制剂包括贴剂、软膏剂、硬膏剂、涂剂及气雾剂。药物主要透过角质层及生长皮层进入到真皮，然后扩散进入毛细血管，最终进入血液循环。

（4）鼻腔给药（nasal delivery）：

鼻腔黏膜有大量细微绒毛，可明显增加药物吸收的表面积，鼻上皮细胞有丰富的毛细血管，因此，药物吸收迅速、吸收程度高。药物经鼻腔吸收，不受首关消除的影响。

给药途径吸收速度快慢的顺序为：吸入>舌下>直肠>肌内注射>皮下注射>口服>皮肤。

（二）分布

分布（distribution）是指吸收入血的药物从血液向组织器官转运的过程。大多数药物的分布过程属于被动转运，少数属于主动转运。多数药物在体内分布不均匀，药物首先分布到血流量大的组织器官，然后向肌肉、皮肤及脂肪等血流量少的组织器官转移，这种现象称为再分布。给药后经过一段时间，血液和组织器官中的药物浓度达到相对平衡，此时血浆中的药物浓度可以间接反映靶器官的药物浓度水平。药物分布速率主要与药物的理化性质、器官的血流量及膜的通透性等因素有关。影响药物分布的主要因素如下。

1.药物与血浆蛋白结合

大多数药物在血浆中与血浆蛋白（主要为白蛋白）呈可逆性结合，该部分称结合型药物，未与血浆蛋白结合的部分称游离型药物。结合型药物暂时失去药理活性，不能进行跨膜转运，因而也不被代谢和排泄。血浆中结合型药物与游离型药物处于动态平衡。当游离型药物被分布、代谢或排泄使血药浓度降低时，处于结合型的药物立即释放，以维持游离型药物与结合型药物的动态平衡。在血浆蛋白结合部位上药物可发生相互竞争。如抗凝血药双香豆素血浆蛋白结合率为99%，当与保泰松合用时，结合型双香豆素被置换，导致血浆中游离型血药浓度明显增高，甚至引起出血，危及生命。故联合应用两种血浆蛋白结合率高的药物，应考虑药物间的相互作用，适当调整给药剂量。

2.器官血流量及膜的通透性

药物由血液向组织器官的分布速度主要取决于该组织器官的血流量及膜的通透性，如肝、肾、脑、肺等血流丰富的器官药物分布很快，尤其是在分布的早期，随后还可再分布。例如，静脉注射麻醉药硫喷妥钠，首先分布到血流量大的脑组织发挥作用，随后由于其脂溶性高又血流量少的脂肪组织转移，以致患者迅速苏醒，这种现象称为药物在体内的再分布。

3.体液的pH和药物解离度

在生理状态下，细胞内液的pH 7.0，细胞外液的pH 7.4，由于弱酸性药物在弱碱性环境解离型多，故细胞外液的弱酸性药物不易进入细胞内。因此，弱酸性药物在细胞外液浓度高于细胞内，弱碱性药物则相反。改变血液的pH可相应改变其原有的分布特点。临床上应用碳酸氢钠碱化血液和尿液，可促进巴比妥类弱酸性药物由脑细胞向血浆转运以及从尿中排泄，是解救巴比妥类药物中毒的重要措施。

4.细胞膜屏障

有些药物要通过特殊的细胞膜屏障才能达到靶器官发挥作用。常见的细胞膜屏障如下。

（1）血脑屏障（blood-brain barrier）：

是指血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液之间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液之间的屏障。血脑屏障能阻止许多大分子、水溶性或解离型药物进入脑组织。应该注意的是，某些因素如急性高血压或静脉注射高渗性溶液可以降低血脑屏障的功能，炎症反应也能改变其通透性。因此，生理状态下，青霉素难以通过血脑屏障，但在脑膜炎患者青霉素却能通过血脑屏障，且达到有效浓度。

（2）胎盘屏障（placenta barrier）：

胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。胎盘屏障能阻止水溶性或解离型的药物进入胎儿体内，但脂溶性较高的药物能通过胎盘屏障。某些药物通过胎盘屏障，可能引起胎儿中毒或畸形，故孕妇用药要慎重。

（3）血眼屏障（blood-eye barrier）：

血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称。与血脑屏障相似，脂溶性药物或小分子药物比水溶性药物或大分子药物更易通过血眼屏障。因为有血眼屏障，故作用于眼的药物多以局部应用为主。

5.药物与组织的亲和力

药物与组织的亲和力不同可以导致药物在体内选择性分布。如碘对甲状腺组织有高度亲和力，使其在甲状腺的浓度超过其他组织达1万倍左右，因此，放射性碘可用于甲状腺功能的测定和对甲状腺功能亢进的治疗。

（三）生物转化

生物转化又称代谢（metabolism），是指药物在体内药物代谢酶的作用下发生的化学结构的改变。多数药物经生物转化后失去药理活性，称为灭活；少数药物经生物转化后，药理活性从无到有或从弱变强，称为活化。药物经生物转化后极性增强、水溶性增加，经肾小球滤过后不易从肾小管再吸收，有利于经肾排泄。

1.药物代谢的部位

组织器官代谢药物的能力主要与药物代谢酶的分布及局部血流量有关。肝脏由于局部血流量高且含有大部分代谢酶，成为多数药物的主要代谢器官。其他器官，如小肠、肾、肺及脑对药物也具有不同程度的代谢能力，有的药物还可以被肠内细菌代谢。

2.药物代谢的时相

药物代谢通常涉及Ⅰ相反应（phaseⅠ）和Ⅱ相反应（phaseⅡ）。

（1）Ⅰ相反应：

包括氧化（oxidation）、还原（reduction）、水解（hydrolysis）过程，主要由肝微粒体混合功能氧化酶（细胞色素P450，CYP）以及存在于细胞质、线粒体、血浆中的非微粒体酶催化。药物通过Ⅰ相反应引去或脱去功能基团（—OH、—NH₂、—SH）而生成极性增高的代谢产物。

（2）Ⅱ相反应：

为结合（conjugation）反应，药物分子的极性基团通过与内源性物质（如葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸及甘氨酸等）经共价键结合，生成极性大、水溶性高的结合物而经尿排泄。

每种药物的代谢方式不同，有的只需经过Ⅰ相或Ⅱ相反应，但多数药物要经过两相反应。主要是从Ⅰ相~Ⅱ相反应序贯进行，个别药物如异烟肼的酰肼部分却先经Ⅱ相的乙酰化反应，然后再进行Ⅰ相的水解反应。

3.药物代谢酶

药物转化依赖酶的催化，主要包括专一性酶和非专一性酶。

（1）专一性酶：

如胆碱酯酶和单胺氧化酶分别转化乙酰胆碱和单胺类药物。

（2）非专一性酶：

如肝微粒体混合功能氧化酶系统，简称肝药酶。肝微粒体混合功能氧化酶系统中最主要的酶为CYP。CYP是一个基因超家族，根据这些基因所编码的蛋白质的相似程度，可将其划分为不同的基因家族和亚家族。CYP基因超家族命名的原则是：以CYP开头，其后所连的阿拉伯数字表示基因家族，紧接的大写英文字母表示亚家族，最后的阿拉伯数字表示某个CYP酶的基因号码，如CYP3A4。在人类肝脏中与药物代谢密切相关CYP主要是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4。

肝药酶据具有以下特性：①选择性低，可催化多种药物；②变异性大、个体差异大；③活性易受多种因素影响，可能增强或减弱。

4.药物代谢酶的诱导与抑制

药物代谢酶的诱导剂与抑制剂可使药物代谢加快或减慢。了解这些影响因素，对于如何根据患者的病理、生理状态和药物特点作适当调整，充分发挥药物疗效、降低毒副作用，具有重要意义。

根据某些药物对药酶的影响可将其分为药酶诱导剂与药酶抑制剂。能加速肝药酶合成和（或）增强其活性的药物，称为药酶诱导剂，如苯巴比妥、苯妥英钠等；能抑制肝药酶合成和（或）降低其活性的药物，称为药酶抑制剂，如异烟肼、氯霉素等。药酶诱导剂与被药酶转化的药物合用，可使该药物的转化增强，其药理活性减弱，而药酶抑制剂则相反，可使合用的被药酶转化的药物药理活性增强（表3-1）。

（四）排泄

排泄（excretion）是药物以原形或其代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程，是药物体内消除的重要组成部分。药物及其代谢产物主要经肾脏从尿液排出，其次经胆汁从粪便排出，挥发性物质主要经肺随呼出气体排泄。药物也可经汗液和乳汁排泄。

1.肾脏排泄

肾是最主要的排泄器官。药物及其代谢产物经肾排泄有三种方式：肾小球滤过、肾小管主动分泌和肾小管被动重吸收。前两个过程是血中药物进入肾小管腔内，后一个过程是将肾小管腔内的药物再转运至血中。

（1）肾小球滤过：

肾小球毛细血管孔膜较大，除与血浆蛋白结合的结合型药物外，游离型药物及其代谢产物均可经肾小球滤过。滤过速度受药物分子大小、血浆内药物浓度及肾小球滤过率的影响。

（2）肾小管分泌：

为主动转运过程，药物逆浓度梯度地从毛细血管穿过肾小管膜而到达肾小管。肾小管上皮细胞有两类转运系统，即有机酸与有机碱转运系统，分别转运弱酸和弱碱性药物。分泌机制相同的两药合用，可发生竞争性抑制。如丙磺舒与青霉素合用时，青霉素血浆浓度升高、疗效增强，其原因就是因为丙磺舒竞争性地抑制了肾小管的有机阴离子转运体，从而抑制了青霉素自肾小管的分泌所致。

（3）肾小管重吸收：

游离型药物自肾小管滤过后，可在肾小管重吸收。大多数药物的肾小管重吸收为被动转运。脂溶性的药物易被重吸收，脂溶性低的药物或离子型药物重吸收较为困难，弱酸或弱碱性药物的重吸收依赖于肾小管液的pH。药物转运体也可介导某些药物经肾小管重吸收。如肾小管上皮细胞的寡肽转运体PEPT2可介导二肽、三肽及肽类似物β-内酰胺类抗生素经肾小管重吸收。

2.胆汁排泄

某些药物经肝转化为极性较强的水溶性代谢产物以后，也可自胆汁排泄。药物从胆汁排泄是一个复杂的过程，包括肝细胞对药物的摄取、储存、转化及向胆汁的主动转运过程，药物的理化性质及某些生物学因素能影响上述过程。

由胆汁排入十二指肠的药物可从粪便排出体外，但也有的药物再经肠黏膜上皮细胞吸收，经门静脉入肝重新进入体循环，这个反复的循环过程称为肝肠循环（hepato-enteral circulation）。肝肠循环的临床意义视药物经胆汁的排出量而定。药物从胆汁排出量多，肝肠循环能延迟药物的排泄，使药物作用时间延长。若中断肝肠循环，药物的半衰期和作用时间均可缩短。强心苷中毒后，口服考来烯胺可在肠内和强心苷形成络合物，中断强心苷的肝肠循环，加快其粪便排泄，为急救措施之一。胆汁清除率高的药物在临床上有一定意义，如利福平、氨苄西林、红霉素等药物主要经胆汁排泄，其胆汁浓度可达到血药浓度的数倍或数十倍，故可用于抗胆道感染。主要经胆汁排泄而非肾排泄的药物，当在肾功能不全时应用，常可不必调整用量。

3.其他途径排泄

药物也可经汗液、唾液、泪液和乳汁排泄。某些药物可以被动转运的方式进入乳汁。由于乳汁偏酸性，故弱碱性药物如麻醉性镇痛药吗啡、抗甲状腺药丙硫氧嘧啶等，可经乳汁排泄，影响婴幼儿，故哺乳期妇女应用时宜注意。个别药物可多途径排泄，如服用利福平的患者服药期间，尿、粪、唾液、泪液、痰、汗等均呈橘红色，系药物及其代谢产物的颜色，应事先告知患者。