第二节　药物代谢动力学的基本概念

一、时量曲线

时量曲线（time-concentration curve）是指机体在用药后，由于药物的体内过程，使药物的血浆浓度随时间而发生变化，以时间（时）为横坐标，血药浓度或对数浓度（量）为纵坐标，所绘制的曲线称为时量曲线。

图3-1为单次口服后的时量曲线，曲线的升段主要反映药物的吸收和分布过程，曲线的峰值代表给药后所达到的最高血药浓度，曲线的降段主要反映药物的消除速度，曲线的坡度反映药物吸收、分布和消除的过程。虽然药物从吸收时消除过程已经开始，但在曲线升段时，吸收超过消除；在曲线降段时，消除快于吸收；峰浓度时表示吸收与消除速度相同。

图3-2为多次静脉给药后的时量曲线，由此可看出药物体内过程对血药浓度变化的影响。

二、血药浓度-时间曲线下面积

血药浓度-时间曲线下面积（area under concentration-time curve，AUC）是指血药浓度对时间作图所得的曲线下的面积。它是评价药物吸收程度的一个重要指标。它可由积分求得，但最简便的计算是用梯形面积累加法。从给药开始到给药后t时的面积用AUC_0→t表示；而从给药开始到t=∞时间的面积则用AUC_0→∞表示。它是计算生物利用度的基础数值。AUC与吸收后体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的相对量。

三、房室概念与房室模型

药物在体内的处置过程相当复杂，且始终处于动态变化中。为了定量地描述药物体内过程的动态变化规律，常常要借助于数学原理和方法来系统地阐明体内药量随时间变化的规律。

房室模型理论是从速率轮的角度，建立一个数学模型模拟机体。它将整个机体看成一个系统，并将该系统按动力学特征划分为若干个房室，把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称为房室模型（compartment model）。药动学的房室概念与生理学的体液房室概念不同，只是一个抽象的数学概念，其划分依据药物在体内的转运和（或）转化速率。

1.一室模型（one compartment model）

系假定机体由一个房室组成，给药后药物可立即均匀地分布于整个房室，并以一定速率从该室消除。其包括血液及可瞬时与血液保持动态平衡的组织或器官。以一室模型分布的药物单次静脉注射时，药物呈单指数消除，即以对数血药浓度为纵坐标，时间为横坐标时，其时量曲线是一条直线（图3-3）。

2.二室模型（two compartment model）

系假定机体由两个房室组成，即中央室与周边室，有两种消除速率。药物进入体内首先分布到中央室，然后才缓慢地分布到周边室。中央室包括血液及可瞬时与血液保持动态平衡的组织或器官，如血流易灌注的肾、肝、心等；周边室则包括血流量少、难以瞬时达到平衡的组织，如骨、脂肪、软骨等。以二室模型分布的药物单次静脉注射时，药物呈双相指数消除，即以对数血药浓度为纵坐标，时间为横坐标时，其时量曲线是一条曲线，见图3-3。大多数药物在体内的转运和分布符合二室模型。

四、表观分布容积

表观分布容积（apparent volume of distribution，V_d）指药物在体内达到动态平衡时，体内药物按血药浓度分布所需体液的总体积。并非药物在体内真正占有的体液容积，故称“表观”分布容积，主要反映药物在体内分布的程度，单位为L或L/kg。其计算式如下。

式中A为体内药物总量，C为血浆药物浓度。根据V_d的数值可以了解药物在体内分布的情况。如V_d为5L，该数值与血浆容量相似，表示药物基本分布于血浆；如为10~20L，此数值与细胞外液容量相似，表示药物主要分布于细胞外液；如为40L，其与细胞内、外液的总容量相近，表示药物分布于全身体液；如为100L以上，则表示药物集中分布于某一组织器官。利用V_d数值可从血药浓度计算出机体内的药物总量或计算出要达到某一血浆有效浓度所需的药物剂量。

五、药物消除动力学

药物吸收进入血液循环以后，分布、代谢和排泄过程可使血药浓度衰减。按药物转运或消除速率与药物浓度间的关系，药物在体内的速率过程分为一级动力学、零级动力学。

1.一级动力学过程

药物在体内某部位的转运速度与该部位的药物量或血药浓度一次方程正比，即单位时间内药物浓度按恒定比例消除，称为一级动力学过程。描述药物在体内按一级动力学消除引起的血浆内药物浓度衰减规律的方程式为：

C为体内可消除的药量，k为消除速率常数，表示体内药物的代谢和排泄速率，负值表示药物经消除而减少，t为时间（图3-4）。多数药物属一级动力学过程，一级动力学过程的特点如下。

（1）恒比消除，即药物消除呈指数衰减，每单位时间内转运的百分比不变，但单位时间内药物的消除量随时间而下降。

（2）半衰期、总体消除率恒定，与剂量或药物浓度无关。

（3）血药浓度对时间曲线下的面积与所给单一剂量成正比。

（4）按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个t_1/2达到稳态浓度；约经5个t_1/2药物在体内消除近于完毕。

2.零级动力学过程

是指药物自某部位的转运速率与该部位的药量或浓度的零次方成正比。药物在体内以恒定的速率消除，即无论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变，而单位时间内消除的药物百分率随时间改变。零级动力学通常是由于体内消除药物的能力达到饱和所致。描述零级动力学过程的公式是：

k是零级速率常数，将t时的药物浓度与时间在普通坐标纸上作图可得一条直线，其斜率为，见图3-4。零级动力学过程的特点如下。

（1）恒量消除，消除速度与剂量或浓度无关，但每单位时间内消除的百分比是可变的。

（2）半衰期、总体消除率不恒定，剂量加大，半衰期可超比例延长，总体消除率可超比例减少。

（3）血药浓度对时间曲线下的面积与剂量不成正比，剂量增加，其面积可超比例增加。

六、半衰期

半衰期（half-life time，t_1/2）一般指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需的时间，是反映药物消除速度的重要参数。绝大多数药物按一级动力学消除，其t_1/2恒定，不因血浆浓度的高低而改变。而按零级动力学消除的药物，其t_1/2随药物血浆浓度的变化而改变，血浆药物浓度高时，t_1/2可延长。

药物的t_1/2与其在体内的累加蓄积量和排泄量密切相关（表3-2）。按一级动力学消除的药物，一次用药经5个t_1/2后，体内药量消除96%以上；多次给药时，如每次用药剂量恒定，给药间隔为一个t_1/2，则经5个t_1/2后血药浓度可达稳态浓度。

半衰期的临床意义在于它可以反映药物消除的快慢，作为临床制订给药方案的主要依据之一，同一药物用于不同个体时，由于生理与病理情况的不同，t_1/2可能发生改变。为此，应根据患者生理与病理状态下不同的t_1/2来制订个体化给药方案，对治疗范围窄的药物尤为重要。

七、清除率

清除率（clearance，CL）是机体消除器官在单位时间内消除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少体积血浆中所含药物被机体清除，是体内肝脏、肾脏和其他所有消除器官清除药物的总和，以单位时间容量L/min或L/h表示。

八、多次给药血浆药物浓度的动态曲线与稳态血药浓度

临床用药以多次给药为主，目的是使药物达到治疗药物浓度水平，以保证疗效，避免发生中毒反应。按药物代谢动力学的规律和一级消除动力学的特点，恒速静脉滴注或以相同剂量、恒定间隔时间给药，经4~5个t_1/2后，药物进入体内的速度与消除速度达到平衡，此时血药浓度稳定在一定范围内，称为稳态血药浓度（steady state concentration，Css），又称坪值（图3-5）。稳态时血药浓度在峰值与谷值范围内波动。恒速静滴时，血药浓度呈一条平滑的曲线。如每隔一个t_1/2给药一次，首剂加倍时，可使血药浓度迅速达到坪值。

（张　锋）