第四节　系统性血管炎五官损害

一、系统性血管炎眼部损害

系统性血管炎是一类全身性疾病，眼睛为其常见受累部位之一，表现为炎性眼病。眼的各个部位（包括结膜、角膜、巩膜、葡萄膜、视网膜、视神经、眼附属器）均可受累。眼可作为系统疾病的首发症状，或是单一器官受累，或可作为全身炎症活动表现的一部分。由于炎症性眼部疾病的延误诊断和治疗可导致视力严重丧失，因此，该病的早期诊断及治疗十分重要。表2-7为系统性血管炎最具特征性的眼部表现，包括大血管炎（大动脉炎、巨细胞动脉炎），中血管炎（结节性多动脉炎、川崎病），小血管炎（ANCA相关性血管炎）、变异性血管炎（白塞病、Cogan综合征）及与系统性疾病相关血管炎眼部病变（系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎及强直性脊柱炎）。

（一）眼部解剖与生理

眼部的解剖示意图见图2-11。眼是一个精细的，但结构非常复杂的器官。眼的前部是角膜。健康的角膜是无血管、透明的。晶体也是无血管的结构。前房中充满房水。前葡萄膜（葡萄膜的前部）包括虹膜和睫状体。房水产自于睫状体。后葡萄膜（葡萄膜的后部）为脉络膜。眼的外层称之为巩膜，在眼的前部，巩膜与角膜相连形成角膜缘。眼的最内层是对视觉信号发生反应的大脑部位的延伸——视网膜。

（二）眼部的免疫反应

眼通常被认为是一个免疫豁免器官。为了保存视力，眼具有一种应变机制以避免发生炎症。除了眼表面的结膜具有淋巴引流外，眼睛内部无淋巴系统。眼的角膜和晶体也无血管。房水含有多种具有免疫抑制作用的物质，包括转化生长因子-β和α-促黑素。眼内的多种组织可表达促进凋亡的配体，包括肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）和Fas配体。如果注入可溶性抗原，细胞免疫反应在前房内就被抑制，此现象称之为前房免疫相关偏离（ACAID）。眼部作为免疫或炎症反应的靶器官时，了解这一机制十分重要。

（三）血管炎眼部的表现

1.缺血性视神经病变

缺血性视神经病变为供应视神经的动脉血供急性障碍引起视神经缺血、缺氧，造成视神经的损害，分为前部缺血性视神经病变和后部缺血性病变，可以单眼或双眼发病，双眼发病时间可有间隔。巨细胞动脉炎是引起缺血性视神经病变最常见的全身性疾病，因动脉血管炎影响视神经乳头血液供应所致，约22%的巨细胞动脉炎患者会出现视觉症状，有12%的患者可出现不可逆的视力丧失。

2.视网膜血管炎

视网膜血管炎系一种累及视网膜血管的炎症，典型的表现为眼底灰白色血管鞘、渗出、出血、视网膜水肿等改变，仅侵犯动脉或静脉较少见，多数是两者均受累。部分患者可无症状，典型临床表现为视物模糊、视物变形及眼前黑影等症状，黄斑受累时可出现视力下降。

最常见的与视网膜血管炎相关的自身免疫性疾病是系统性红斑狼疮和白塞病。发生视网膜血管炎的患者可出现轻度视网膜病变，随之出现棉絮斑、血管周围硬性渗出、视网膜出血及血管迂曲（图2-12），视网膜小动脉完全闭塞可导致视网膜梗死。大多数视网膜血管炎的患者可发生视网膜增殖性病变，常发展为玻璃体积血及视网膜脱落。约10%的系统性红斑狼疮患者及高达74%的白塞病患者可出现轻度视网膜病变，晚期可出现永久性视力丧失。

3.溃疡性角膜炎

溃疡性角膜炎又名角膜溃疡，绝大部分为外来因素所致，即感染性致病因子突破角膜上皮屏障并引起局部炎症反应，引起角膜上皮细胞及角膜基质溶解坏死，导致角膜上皮损伤及基质溃疡形成。临床表现为眼红、疼痛、畏光、流泪及视力下降，随着疾病进展，角膜溃疡可发展为角膜上皮缺损（图2-13）。角膜溃疡常在治疗后减轻，但角膜变薄、瘢痕及新生血管形成是不可逆的。

约1.4%～2.5%的类风湿关节炎患者可出现溃疡性角膜炎，尤其是类风湿因子及抗CCP抗体阳性的患者。类风湿关节炎合并溃疡性角膜炎的患者常同时伴有急性前葡萄膜炎及眼干燥症。此外，结节性多动脉炎及肉芽肿性多血管炎患者亦可出现溃疡性角膜炎。

4.巩膜炎

巩膜炎是一种发生于巩膜的炎症性疾病，可以是系统性血管炎累及的一部分，少部分为血管炎首发症状。巩膜炎患者表现为眼红和视力下降，常伴有剧烈的持续性钻痛，夜间或清晨加重，并放射至面部和眶周区域，导致角膜炎、前葡萄膜炎及眼压升高，提示疾病有致盲可能。因眼外肌附着于巩膜，眼球运动会加重疼痛。按发生的部位分为前巩膜炎（94%）和后巩膜炎；前巩膜炎可分为：弥漫性前巩膜炎、结节性巩膜炎、坏死性巩膜炎、巩膜软化症和穿孔。弥漫性和结节性前巩膜炎是最常见的巩膜炎类型，最常引起疼痛和不适。坏死性巩膜炎患者的症状可以非常严重，如伴炎症的坏死性前部巩膜炎；也可以极轻微甚或没有症状，如穿孔性巩膜软化。坏死性巩膜炎可在短期内发生角膜溶解及角膜边缘变薄，由于严重血管炎及巩膜血管床闭塞，可导致巩膜缺血及坏死（图2-14），可能与系统性疾病控制欠佳有关。后巩膜炎的患者可出现难以定位的、程度不一的疼痛（往往较剧烈），复视及眼球运动时疼痛。

约25%～50%的巩膜炎伴有全身性疾病，最常见的是类风湿关节炎。一般多为病程较长、RF阳性的患者，类风湿关节炎合并巩膜炎是类风湿血管炎的表现，需强化治疗，平均寿命较其他患者短。其次是肉芽肿性多血管炎，可作为首发症状。

5.葡萄膜炎

葡萄膜炎是由感染、免疫或损伤等多种原因引起的眼内葡萄膜的炎症。以解剖学为基础将葡萄膜炎分为前葡萄膜炎（包括虹膜炎和虹膜睫状体炎）（图2-15）、中间葡萄膜炎（玻璃体和视网膜周边）、后葡萄膜炎（包括脉络膜炎和视网膜炎）和全葡萄膜炎。葡萄膜炎的症状和体征取决于葡萄膜的受累部位。前葡萄膜炎通常伴有眼红、视物模糊、疼痛和畏光。中间葡萄膜炎常表现为无痛性视力下降，伴有飞蚊症。后葡萄膜炎本身通常不引起疼痛和眼红，视力丧失的程度取决于炎症的部位和程度，脉络膜炎引起视力下降的最常见的原因是黄斑水肿。

约40%的葡萄膜炎伴有相关的系统性疾病，最常见的与葡萄膜炎相关的系统性疾病是强直性脊柱炎。葡萄膜炎伴HLA-B27阳性需考虑血清阴性脊柱关节病（Seronegative spondyloarthropathy，SpA）的可能。因急性前葡萄膜炎就诊于眼科急诊且葡萄膜炎无已知病因的患者中，40%的基础病因是血清阴性脊柱关节病。血清阴性脊柱关节病相关葡萄膜炎在男性更为常见，是女性的2倍。这类患者的发病年龄通常在30～40岁之间，且大多数患者HLA-B27阳性。约50%的前葡萄膜炎患者为HLA-B27阳性，与HLA-B27阳性相关的葡萄膜炎几乎均表现为单侧眼受累及复发性，反复发作者可累及对侧眼，但同时双侧受累者少见。

多达80%的白塞病患者发生葡萄膜炎，常常累及双眼，该病葡萄膜炎通常为发作性；发作间期一般不会完全消退。白塞病葡萄膜炎通常表现为全葡萄膜炎，视网膜血管炎是白塞病的常见表现之一，如不治疗，通常会致盲。

与自身免疫性疾病相关葡萄膜炎疾病还包括复发性多软骨炎、Cogan综合征及川崎病。复发性多软骨炎的葡萄膜疾病可发生于眼的前部或后部。Cogan综合征和川崎病也常有葡萄膜炎。Cogan综合征不典型的眼部表现包括巩膜外层炎、巩膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎及脉络膜视网膜炎。前葡萄膜炎伴结膜炎几乎见于所有的川崎病患者。

6.结膜炎

又称“红眼”，是多种眼部炎症的特征，但无特异性，很多继发因素均可导致结膜炎。结膜活检可以帮助诊断和鉴别诊断不同的血管病变，尤其是复发性多软骨炎、ANCA相关血管炎和结节病。

7.视神经炎

视神经疾病可有很多原因，包括毒素、缺血。血管炎中巨细胞动脉炎最常见的眼部改变是缺血性视神经病变。巨细胞动脉炎累及供应视神经的睫状后长动脉，在临床上可引起眼前部或球后缺血性视神经病变，临床特征是无痛性、突发视力丧失、色觉丧失和视野缺损。肉芽肿性多血管炎累及视神经也较常见，可发生缺血性视神经病变、视乳头血管炎。白塞病累及血管可导致神经性眼病变，包括脑神经麻痹、视乳头水肿和缺血性视神经病变。结节性多动脉炎常伴发视乳头水肿。系统性红斑狼疮和结节病可累及视神经。炎症性肠病偶可发生视神经病变，包括视乳头炎和球后视神经炎。

8.眼窝血管炎

眼窝血管炎通常是非特异性的，常与特发性眼窝炎症相混淆。临床表现为眼睑水肿、视力模糊、复视、不同程度的眼窝疼痛。最严重的眼窝结构受损会引起严重突眼、眼肌麻痹、疼痛和青光眼。血管炎伴有视神经受累可以导致视力丧失。最常出现眼窝血管炎的疾病是ANCA相关性血管炎、巨细胞动脉炎、Cogan综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和皮肌炎。IgG4相关性疾病也常出现眼窝病变，导致眼球突出。

（四）各种血管炎眼部损害

1.大动脉炎

大动脉炎的眼部受累可出现急性或进行性视力减退及一过性黑矇。根据血管阻塞的部位分为两类：①眼底缺血，主要由动脉狭窄导致视网膜、脉络膜及视神经灌注不足所致，主要见于头臂型大动脉炎，眼底检查可见低灌注性视网膜病变；②视网膜血管病变，特点是视网膜血管扩张及微动脉瘤形成，后期导致动静脉吻合。长期且严重的缺血可导致周边部视网膜出现无灌注区、新生血管，后继发生玻璃体积血。

及时和足量的糖皮质激素［＞1mg/（kg·d）］及免疫抑制剂治疗不仅有助于控制原发病的活动，还有助于挽救视力，防治其进一步恶化。受累血管置入支架可改善眼局部血液循环。眼科协助处理可以保存或减缓视力的减退。

2.巨细胞动脉炎

由于眼动脉来自颈动脉，因此巨细胞动脉炎最常见的眼部改变是前部缺血性视神经病变或视网膜中央动脉缺血或阻塞。所有巨细胞动脉炎患者都需接受检眼镜检查，检眼镜检查可帮助区分非动脉炎性与动脉炎性前部缺血性视神经病变。在动脉炎性前部缺血性视神经病变导致急性视力丧失的患者中，检眼镜检查显示缺血性视神经病变造成的改变伴视盘发白、肿胀和边缘模糊（图2-16）。在永久性视力丧失的患者中，后期表现为视盘苍白。

患者可出现一过性黑矇、无痛性、突然的视力丧失、色觉丧失和视野缺损。视力丧失可以是单侧或（较少情况下）双侧、一过性或永久性、部分的或完全的，通常为不可逆。巨细胞动脉炎另一常见的眼部症状为复视，是由眼外肌缺血引起的动眼神经麻痹，应立即给予糖皮质激素治疗。巨细胞动脉炎其他眼部并发症有眼缺血综合征、低眼压、脉络膜缺血和皮质盲。罕见情况下，动脉病变可导致枕叶皮质梗死和视觉丧失。

早期糖皮质激素治疗，可以减少视力障碍发生。需密切监测患者的系统症状及炎症指标，以免激素减量过快导致疾病复发及迟发性视力丧失。

3.结节性多动脉炎

10%～20%的结节性多动脉炎患者可发生眼部病变。大多数病变是与血管病变有关，包括在伴有肾脏病变的患者中出现高血压性视网膜病变。结节性多动脉炎的眼部病变可出现下列改变：巩膜炎、边缘性角膜溃疡、非肉芽肿性葡萄膜炎及脉络膜病变等。该病的视网膜病变最常见，可出现视网膜血管炎、视网膜动脉狭窄或闭塞、视网膜分支动脉肿胀或结节，形成梭形动脉瘤，邻近视网膜可有水肿、渗出、棉絮斑和出血，视乳头水肿，视网膜静脉充血扩张。当结节性多动脉炎伴血压增高时，视网膜动脉痉挛，动静脉交叉征，可致高压性脉络膜视网膜病变，或因缺血发生渗出性视网膜脱离。早期足量的激素治疗联合免疫抑制剂可改善预后。

4.川崎病

川崎病典型的眼部表现为起病后2～4d出现双侧结膜充血，部分患者可有急性非肉芽肿性虹膜睫状体炎，通常双侧出现，一般不遗留后遗症。眼部表现通常与血沉及C反应蛋白有关。需积极的激素及免疫抑制剂治疗。

5.肉芽肿性多血管炎

约一半的肉芽肿性多血管炎患者会发生眼部疾病，8%～16%以眼部症状为首发症状。眼的任何部位都可受累，表现为角膜炎、结膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、鼻泪管阻塞、葡萄膜炎、眼窝后假瘤伴眼球前突、视网膜血管阻塞和视神经炎。出现视力丧失的患者高达8%。

眼前节是最常见的受累部位，可表现为边缘性角膜炎及坏死性巩膜炎；视神经是最常见的受累脑神经，表现为缺血性视神经病变、视神经眶内段受压等。眼眶受累是因鼻旁窦及鼻咽部病变扩展所致，其次是原发于眼眶的血管炎。尽管绝大部分眼部病变为非特异性改变，但是突眼对于诊断非常有帮助，常提示预后不佳。

完整的眼科检查是诊断的重要部分。对于突眼患者，眼窝和鼻窦的CT或MRI可提供受累部位、有无侵蚀和病变性质的提示。该病的治疗应以风湿病治疗为主，眼局部治疗为辅。糖皮质激素及环磷酰胺是主要治疗药物，近年来还有多种免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤及生物制剂如CD20单抗等均用于该病的治疗。眼部的表现也可能是治疗的并发症，21%的患者出现糖皮质激素相关的白内障。眼的机会性感染与糖皮质激素和环磷酰胺的应用有关，如巨细胞病毒视网膜炎和眼部带状疱疹。

6.嗜酸性肉芽肿性多血管炎

嗜酸性肉芽肿性多血管炎的眼部受累有多种表现，如浅层巩膜炎、边缘性角膜溃疡、葡萄膜炎及缺血性视神经病等。伴有哮喘及过敏性鼻炎的炎症性眼病患者均应筛查该病。糖皮质激素是治疗的主要药物，预后不佳或治疗欠佳的患者可加用免疫抑制剂。

7.白塞病

约28.4%的白塞病患者可出现眼部受累，1/3的患者以眼部受累为首发症状。白塞病有各种各样的眼部表现，包括前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、视网膜血管炎、前房积脓、继发性青光眼、白内障、视力减低和粘连形成。白塞病最常见的眼部改变是葡萄膜炎。前部葡萄膜炎在白塞病中最常见，可伴有或不伴有前房积脓。白塞病在眼后节的主要病变是视网膜血管炎，可单眼受累，随着时间的延长大部分患者的血管炎是双眼发生的，可累及静脉和动脉，引起动脉阻塞和视网膜坏死。

白塞病眼部病变多反复发作，预后差，大多数患者在5年内丧失视力，失明的主要原因为缺血性血管炎所致的视网膜和视神经损害。全身应用糖皮质激素可延缓进展，但常不能改变最终结果。眼部病变的标准治疗方案是糖皮质激素联合应用免疫抑制剂，环磷酰胺、环孢素、甲氨蝶呤及硫唑嘌呤均可用于治疗该病。眼部受累不是白塞病就诊时的常见症状，但是是严重致残的主要原因，仔细评价眼部及严密地随访是预防失明的关键之一。

8.Cogan综合征

首发症状通常为视觉或听觉前庭系统表现。眼部症状最初常表现为畏光、发红及局部刺激感。听觉前庭症状多突然出现，表现为部分或完全的听力丧失、眩晕及共济失调。前庭症状通常在病程中会有改善，但听力丧失很少恢复到完全正常。典型的Cogan综合征眼部表现为间质性角膜炎，很少出现系统性血管炎；约10%的患者出现其他系统性表现，如伴随动脉瘤形成或伴随主动脉瓣关闭不全的主动脉炎。Cogan综合征不典型的眼部表现包括巩膜外层炎、巩膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎及脉络膜视网膜炎。也有视神经炎的罕见病例报道。

糖皮质激素为本病的一线治疗药物，对于激素抵抗的患者应用免疫抑制剂，也可以选择TNF-α拮抗剂。

（五）眼部血管炎的鉴别诊断

根据相应全身性疾病的临床特征，眼部血管炎的表现及相关实验室检查来诊断（表2-8）。

（六）治疗

治疗风湿病及其他炎症性疾病的药物，可用来治疗眼部炎症，包括糖皮质激素、免疫抑制剂。对于常规治疗欠佳、出现药物相关不良反应，可选择生物制剂。

1.糖皮质激素

糖皮质激素仍然是治疗眼部血管炎的首选药物。如果视力下降或血管炎侵犯黄斑，应给予经验性治疗，同时评估全身情况。

（1）对于危及视力的视网膜血管炎：

推荐每天1mg/kg（最多60mg）的泼尼松进行初始治疗，逐渐减少剂量。在排除感染性视网膜血管炎后，可使用眼周或眼内糖皮质激素（如曲安奈德）作为辅助治疗。

（2）对于葡萄膜炎：

前葡萄膜炎通常局部用糖皮质激素（如1%醋酸泼尼松龙），眼筋膜囊内糖皮质激素注射可治疗反复发作的后葡萄膜炎或中间葡萄膜炎，玻璃体内糖皮质激素注射用于治疗顽固性后段葡萄膜炎或中间葡萄膜炎。口服糖皮质激素通常仅用于局部用药无效且影响日常生活的双眼葡萄膜炎患者，常用的初始剂量为泼尼松40～60mg/d或相应的等效剂量糖皮质激素，并在起效后逐渐减至能控制炎症的最低剂量。长期使用糖皮质激素可出现许多不良反应，包括白内障、青光眼和代谢性疾病，应注意监测，在病情控制的前提下，尽可能减少激素用量。

（3）对于巩膜炎：

初始NSAID治疗失败的弥漫性和结节性前巩膜炎，以及后巩膜炎或坏死性前巩膜炎，应使用糖皮质激素治疗。建议初始治疗使用泼尼松1mg/（kg·d），连续4～6周，同时持续评估临床反应。如未出现临床改善征象，则必须考虑增加一种免疫抑制剂。对于严重坏死性前巩膜炎或后巩膜炎等风险的患者，需要糖皮质激素冲击治疗。

2.免疫抑制剂

当葡萄膜炎出现双眼发病、活动性炎症、口服糖皮质激素治疗无效、影响日常生活，需要日剂量≥10mg泼尼松控制眼部炎症时，需加用免疫抑制剂。初始选择免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯或钙调磷酸酶拮抗剂（如环孢素或他克莫司）。

对于巩膜炎患者，若有下列情况，需在糖皮质激素治疗的基础上增加免疫抑制治疗：治疗2～3周后仍有炎症，疾病进展为更严重的类型（如弥漫性前巩膜炎进展为坏死性前巩膜炎）。可供选择的免疫抑制药物包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和甲氨蝶呤、环孢素和他克莫司；偶见使用环磷酰胺。

3.生物制剂

对于初始治疗疗效不充分或就诊时有重度眼部病变的患者可考虑使用生物制剂，严重眼病可定义为在10/10量表中视力下降大于2行和/或存在视网膜疾病（如视网膜血管炎或黄斑受累）。常用的生物制剂有TNF-α抑制剂及利妥昔单抗，目前关于IL-1及IL-6抑制剂治疗的证据较少。

（1）TNF-α抑制剂：

1）英夫利西单抗：

美国葡萄膜炎学会专家小组推荐初始治疗采用TNF-α抑制剂，TNF-α抑制剂相比于其他治疗改善了患者的眼部表现。在一项多中心观察性研究中，164例白塞病葡萄膜炎的患者接受了1年以上的英夫利西单抗（每次5mg/kg，输注给药）治疗，降低了眼部病变发生率并改善了视力。在英夫利西单抗治疗后，约60%的患者出现了葡萄膜炎复发，其中80%的复发出现在第1年内。然而，90%的复发通过增加局部糖皮质激素剂量和缩短英夫利西单抗输注间隔后得到了控制。另一项纳入50例难治性葡萄膜炎或特发性后段葡萄膜炎患者的研究显示，英夫利西单抗（5mg/kg）组的完全缓解率和部分缓解率分别为68%和22%，且患者的眼病发作和黄斑囊样水肿相比于基线显著减少，视力保持稳定或有所改善。在一项开放性前瞻性队列研究中，555例白塞病患者应用英夫利西单抗治疗葡萄膜炎，随访24个月，应答率为80.7%。此外，与患者开始治疗时的基线状况相比，葡萄膜炎中位发生率降低，视力维持，不良事件与英夫利西单抗治疗其他疾病的发生率相当。

2）阿达木单抗：

一项纳入40例白塞病相关葡萄膜炎患者（66只眼）的回顾性研究发现，与基线比较，使用阿达木单抗治疗3个月和12个月时葡萄膜炎的发作减少，最佳矫正视力有改善，光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）显示中央黄斑厚度平均值减小，以及荧光素眼底血管造影显示视网膜血管炎减轻。177例白塞病难治性葡萄膜炎患者，使用阿达木单抗或英夫利西单抗治疗1年后进行评估，两组患者均改善，但阿达木单抗组的疗效比英夫利西单抗组更好。在69例英夫利西单抗治疗失败患者中，有17例接受了阿达木单抗治疗，其中的12例获得了良好反应。

3）依那西普：

依那西普在白塞病葡萄膜炎患者中的阳性报告很少（一般对葡萄膜炎无效），不推荐用于治疗白塞病葡萄膜炎。

（2）利妥昔单抗：

一项纳入20例对细胞毒性药物抵抗的白塞病视网膜血管炎和水肿患者的随机试验显示，利妥昔单抗+甲氨蝶呤+泼尼松龙治疗比环磷酰胺+硫唑嘌呤+泼尼松龙治疗更有效。对伴有细胞毒性药物耐药的严重眼部表现的患者，利妥昔单抗治疗有效。利妥昔单抗+糖皮质激素联合治疗严重的ANCA相关血管炎有效，对巩膜炎患者无研究支持。若患者在利妥昔单抗治疗4周后仍无效，则建议可以选择环磷酰胺治疗。

（3）IL-1抑制剂：

一项多中心回顾性观察研究显示，使用IL-1抑制剂对于白塞病相关的葡萄膜炎治疗是有效的，尤其适用于病程长及难治性患者，阻断IL-1通路可作为白塞病相关葡萄膜炎的一种有效治疗策略。

（4）IL-6抑制剂：

有文献回顾性分析托珠单抗对11名难治性白塞病相关葡萄膜炎的报导，经4周的治疗后，所有患者的眼部症状显著改善，但对眼外表现的疗效一般，其中有两名患者出现了不良反应。因此，托珠单抗可作为白塞病合并难治性葡萄膜炎患者的治疗选择之一。

（孙晓萱　张缪佳）

二、系统性血管炎耳鼻咽喉损害

血管炎经常累及耳鼻咽喉及头颈部，但往往未能引起足够重视，甚至延误病情，失去治疗时机。这主要是缺乏对可能并发耳鼻咽喉科病变的认识。因此，阐明和普及系统性血管炎耳鼻咽喉损害知识十分必要。

耳鼻喉和眼部症状综合征是很多风湿性疾病包括复发性多软骨炎、系统性红斑狼疮、肉芽肿性多血管炎、干燥综合征、变应性肉芽肿性血管炎、巨细胞动脉炎等的首发表现。

（一）血管炎的耳部表现（表2-9）

1.解剖和生理学

耳可分为3部分：①外耳，包括耳郭和耳道；②中耳，包括鼓膜、听小骨和中耳腔；③内耳，包括耳蜗、半规管和内耳道。在解剖上，耳郭（或外耳）是一个构造独特的器官。其构造完全适合“捕捉”传入的声波，然后将这些声波汇聚入外耳道。声波使鼓膜振动，引起听小骨运动，从而引起镫骨活塞样作用。然后镫骨的活塞运动推动围绕2.5圈耳蜗的内耳淋巴液。特定频率的运动在耳蜗内建立起液体波，液体波进而引起科蒂器（organ of Corti）的运动。产生听觉信息，并进一步通过毛细胞经蜗神经（听神经）传到大脑。大脑组织整理这些信息变为我们所感知到的复杂的声音。

2.外耳

耳郭受累是复发性多软骨炎最常见的特征，表现为单侧或双侧外耳炎症，炎症持续或反复发作可永久性改变软骨的结构完整性，导致受累耳郭呈菜花耳外观。ANCA相关性小血管炎患者很少有外耳受累，即使出现外耳道炎也通常是伴发于慢性中耳炎。

3.中耳

中耳炎通常伴有疼痛、发热、耳胀满感和听力下降。所有中耳相关的听力损失都是传导性听力损失，因液体填充中耳腔，阻止了鼓膜充分振动，从而减少了听骨链运动所致。分泌性中耳炎是ANCA相关性小血管炎，特别是肉芽肿性多血管炎，耳部最常见的表现，也可以出现慢性化脓性中耳炎，部分患者可出现鼓膜穿孔。

4.内耳

内耳疾病通常可引起感音神经性听力损失。自身免疫性内耳疾病可能只局限于耳，或者是整个全身性疾病的一部分，如肉芽肿性多血管炎、Cogan综合征、白塞病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、复发性多软骨炎。患者可有血沉及类风湿因子增高，抗核抗体阳性等。

（二）血管炎的鼻部表现

1.解剖和生理学

鼻由外鼻、鼻腔和鼻窦三部分构成。鼻和鼻窦的解剖错综复杂。重要的结构包括内侧和外侧鼻瓣区、鼻中隔、鼻甲，以及窦口鼻道复合体。窦口鼻道复合体是多种结构交界的一个区域，额窦、筛窦和上颌窦均由此引流入鼻腔。

2.鼻-鼻窦

鼻-鼻窦炎是指同时累及鼻道和鼻旁窦的疾病。慢性鼻-鼻窦炎可以是全身性疾病的起病表现，如肉芽肿性多血管炎或嗜酸性肉芽肿性多血管炎。临床表现包括单侧鼻窦病变、持续血性鼻分泌物、鼻中隔穿孔伴出血和结痂以及鼻梁塌陷。患者可有发热、血管炎的全身表现，以及眼、神经系统、皮肤、肾等损害表现。鼻息肉与嗜酸性肉芽肿性多血管炎有关。

3.鼻中隔

鼻塞最常见的病因之一，是获得性鼻中隔偏曲。肉芽肿性多血管炎可有鼻中隔偏曲引起的鼻塞。类风湿关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、混合性结缔组织病、肉芽肿性多血管炎和毒物、肿瘤都可以导致鼻中隔穿孔。

4.鼻软骨

软骨炎伴鼻软骨破坏和形成鞍鼻畸形是复发性多软骨炎的特征性表现，感染性肉芽肿病变、肉芽肿性多血管炎也可以引起。

（三）血管炎的咽喉部表现

1.解剖和生理学

咽由鼻咽部、口咽部和喉咽部组成，硬腭线以上为鼻咽部，又称上咽，是呼吸道的一部分；从软腭至会厌上缘的咽腔为口咽部，又称中咽；会厌上缘至环状软骨下缘即喉咽部，又称下咽。喉由喉软骨、肌肉（喉外肌和喉内肌）以及内衬黏膜构成。喉的主要功能包括发声、呼吸、吞咽和Valsalva动作。

2.口腔

口腔溃疡是白塞病最常见的表现，见于100%的患者，通常为首发表现，与阿弗他溃疡相似，常为多发性，呈广泛性分布。50%以上的系统性红斑狼疮患者存在口腔黏膜受累，表现为软腭、硬腭或颊黏膜的白色斑块、红斑区或周围发红的穿凿样糜烂或溃疡（图2-17），口腔溃疡为无痛性，可以是系统性红斑狼疮的首发表现。

3.声带

声带及声门下的慢性炎症性病变可表现为声音嘶哑，常见于复发性多软骨炎。其他病因包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮或结节病。类风湿关节炎可累及环杓关节，从而引起关节固定及声带固定。真声带中也可能出现类风湿结节。

4.气管

50%的复发性多软骨炎气道受累，表现为喉气管炎，早期可以为慢性非特异性炎症反应和局部软组织增生，最终出现气管狭窄，严重者可以出现缺氧甚至危及生命，需要气管切开。

（四）各种血管炎耳鼻咽喉损害

1.肉芽肿性多血管炎

肉芽肿性多血管炎可出现眼鼻咽喉表现，发生率高达90%。部分以耳科病为首发症状，有时甚至是首发症状和唯一症状。耳部受累的发生率为20%～70%，中耳受累比例最高，临床主要表现为耳痛、耳郭或外耳道肉芽或结节，肉芽性鼓膜炎、分泌性中耳炎、急性乳突炎和慢性化脓性中耳炎，中耳受累者可表现为传导性听力损失，内耳受累可出现感音神经性听力损失及眩晕。感音神经性听力损失病因尚不清楚，可能是由于耳蜗血管受累血供不足或是免疫复合物沉积于耳蜗造成耳蜗毛细胞功能减退，或内耳、听神经供应血管发生血管炎所致。中耳和内耳同时受累可表现混合性听力损失。有听力损失的患者年龄要明显高于无听力损失患者的年龄。老年患者常认为听力下降是因为年龄因素所致，常被忽视。听力损失在早期经免疫抑制治疗后常可迅速缓解，甚至恢复正常。该病很少有外耳受累，即使出现外耳道炎，也通常是伴发于慢性中耳炎。建议对原发性血管炎应当做常规的耳科检查和听力筛查，对出现听力损失者应行听力评估的随访，治疗时应结合听力检查资料综合考虑。

肉芽肿性多血管炎常常出现鼻部非特异性症状，包括鼻塞、流涕等。容易误诊、漏诊。鼻分泌物增多，可为脓性或血性，可有恶臭，血性鼻痂形成，去痂后易出血，随后可形成溃疡。鼻炎或鼻窦炎较多见，窦内常有软组织增生，严重者可以出现坏死性病变。患者还可有多发鼻息肉和鼻甲肥大，严重者可影响患者呼吸，甚至需手术切除。鼻黏膜活检或手术切除的组织可以发现以小血管为中心的肉芽肿性多血管炎。鼻部检查可以发现鼻黏膜水肿、血性鼻痂或者局部呈鹅卵石样肿大等。由于肉芽肿性炎症侵蚀破坏鼻中隔，可以出现鼻中隔穿孔，严重者可以形成“鞍鼻”，甚至鼻梁塌陷。

肉芽肿性多血管炎喉部侵犯较少，可表现为喉炎，声音嘶哑，溃疡形成，声门下狭窄可导致呼吸道梗阻。

2.嗜酸性肉芽肿性多血管炎

70%～85%的变应性肉芽肿性多血管炎存在耳、鼻、喉受累，包括浆液性中耳炎、变应性鼻炎、鼻塞、复发性鼻窦炎和鼻息肉病。

嗜酸性肉芽肿性多血管炎可出现中耳及乳突的慢性炎症，约18%可出现浆液性中耳炎，耳朵受累是系统性血管炎的全身表现之一。也可出现听力受损，可表现为传导性/感音神经性听力损失。患者亦可出现前庭功能异常，约9%和12%可出现良性阵发性位置性眩晕和非特异性头晕。

鼻和鼻窦是发病的主要部位，可表现为变应性鼻炎、鼻息肉、慢性鼻-鼻窦炎。变应性鼻炎往往是嗜酸性肉芽肿性多血管炎的初始症状，伴有反复发作的鼻-鼻窦炎和/或鼻息肉病。一项病例系列研究纳入了29例嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者，其中60%的患者存在鼻息肉病，严重时可阻塞鼻腔。鼻黏膜表面有结痂，鼻黏膜活组织检查可见嗜酸性粒细胞增多，血管炎少见。鼻分泌物中也可出现嗜酸性粒细胞增多。临床上遇到长期发作的鼻炎，一般鼻炎药物治疗无效，经过数年后出现成年起病的支气管哮喘，这类哮喘除糖皮质激素外其他治疗无效，应进一步询问病史和进行相关全身体格检查，除外或诊断嗜酸性肉芽肿性多血管炎。

3.显微镜下多血管炎

约35%的患者会出现耳鼻喉表现，包括鼻结痂、鼻窦炎、中耳炎、耳痛、耳漏、持续性鼻溢、脓性/血性鼻分泌物、口腔和/或鼻溃疡以及多软骨炎。患者常会发生传导性和/或感音神经性听力损失，可导致重度永久性听力损害。还可表现为气道受累，即声音嘶哑、呼吸困难，可以伴有气管或声门下狭窄的征象。

4.白塞病

本病在鼻咽喉部位的表现多为慢性进行性发展，呈周期性加剧或缓解，女性在月经期加重。口腔及咽部的损害主要是溃疡，占99%，常为起始症状，该病散在分布于舌尖及其边缘、齿龈、下唇或上唇内侧、颊黏膜、咽部腭弓与扁桃体，重症者在鼻咽部，鼻腔甚至喉部黏膜也发生。溃疡呈圆形或不规则形，米粒至黄豆大小，单个或多个，边缘清楚，深浅不一。为疼痛性溃疡，尤其在进食时加剧。在临床早期1～3个月发作1次，病程长的患者该病发作间隔缩短或接连不断的发作。位于咽喉部黏膜的损害数目虽少但面积较大，愈合较慢，随之带来的鼻、咽、喉部疼痛症状加重。本病还经常伴发扁桃体炎及慢性咽喉炎，表现为咽痛、声音嘶哑及咽部异物感。

62%的患者可并发耳损害，由内耳血管炎引起。白塞病患者可伴有感音神经性听力损失，即使在听力正常的情况下，听力检测也有一定程度的损害，且不受疾病活动性的影响。听力损失以高频为主，且多伴有耳鸣及眩晕症状。白塞病并发内耳异常包括前庭和耳蜗两个部分。前庭功能检测多见双侧前庭反应减弱。内耳损伤以渐进的形式发展，也可突然发作，以突发性耳聋伴眩晕就诊的并非罕见。在临床治疗方面，糖皮质激素的应用可使下降的听力好转，且存在对激素依赖性。

5.复发性多软骨炎

基于耳、鼻、喉及气管均有软骨构成支架，在这些部位都可以发生病变。在耳部，约1/3的患者耳郭肿胀，局部呈紫红色，有触痛；炎症持续或反复发作可永久性改变软骨的结构完整性，导致呈“松软耳”或“菜花耳”外观。分别约有1/3的复发性多软骨炎患者在病程某时间点急性或隐匿性发生听力和/或前庭受累。听力障碍多为感音神经性听力损失，而且一般对糖皮质激素治疗的反应性较低，仅有个别听力改善的病例。部分眼震电图检查显示前庭功能减弱。听力障碍、耳鸣或眩晕可能有两个原因：与软骨炎诱导的咽鼓管破坏、内淋巴积水，或感音神经性聋相关的内耳炎症，或内听动脉或其耳蜗支的血管炎。

鼻软骨炎症表现为鼻塞、鼻痂、鼻溢和鼻出血；起病时约20%的患者存在鼻软骨炎，在整个疾病病程中60%的患者发生鼻软骨炎。嗅觉可能受累，导致嗅觉减退。炎症持续或反复发作致软骨破坏，以及特征性鞍鼻畸形，约10%的患者，起病时可观察到鞍鼻畸形（图2-18）。

关于咽喉部表现，当侵犯喉软骨时可出现声音嘶哑，咽喉部疼痛，触诊甲状软骨变软。喉部检查可见喉黏膜红肿，喉室带肿胀。气管及支气管可发生塌陷及狭窄，常伴呼吸困难。支气管镜检查可见气管环塌陷，以呼气时更明显。

6.大动脉炎

大动脉炎的患者很少会出现耳部症状，有关于该病患者出现感音性神经性耳聋的个案报道，高压氧联合糖皮质激素治疗可改善听力障碍。Akar S等在2009年报道了大动脉炎并发鼻中隔穿孔。同时有个案报道大动脉炎患者出现鞍鼻畸形。

7.巨细胞动脉炎

几乎90%以上的患者会出现前庭功能障碍，前庭症状主要包括感音性神经性听力损失（包括突发性或进行性单侧或双侧听力丧失）、耳鸣、眩晕及耳痛。听力损失是否可逆取决于糖皮质激素的治疗时间。鼻部表现可有鼻窦炎、流涕，临床少见。

8.结节性多动脉炎

结节性多动脉炎的耳部受累主要为迷路动脉的血管炎伴有耳蜗和前庭迷路的缺血性坏死；耳蜗神经退行性变；内耳骨和纤维组织增生；耳蜗血管纹萎缩及膜迷路积水。结节性多动脉炎伴发感音性神经性耳聋与突然发作的鼓膜纤维化伴骨化有关。Menie样的低频听力障碍和眩晕，可发生进行性纤维化和骨化性迷路炎，需要同时行双侧人工耳蜗植入。

9.Cogan综合征

Cogan综合征的内耳表现为梅尼埃病（Meniere’s disease）样发作，包括眩晕、共济失调、恶心、呕吐、耳鸣和听力损失。前庭功能障碍还可引起振动幻视，表现为头突然转向一侧或另一侧时，感到物体来回晃动。冷热试验常显示前庭功能缺失。内耳疾病反复发作往往会导致严重的听力损失。一项纳入60例患者的回顾性病例系列研究显示，听力损失通常呈突发性、双侧性、波动性及进展性，120只耳中有73只听力完全丧失。内耳疾病反复发作也可以导致耳蜗积水，以及听力波动性下降。

听力测定结果显示感音神经性聋，低频、高频听力损失为主；也可出现言语识别不佳。研究表明，至少30%患者的纯音测听阈值≥60dB，该阈值提示中重度听力损失。

如果听力波动性下降伴上呼吸道感染或月经来潮，可仅予以监测而不改变治疗，观察3～5天内是否缓解，因为非炎症性听力波动性下降通常会缓解。如果听力损失伴有眼部炎症或活动性Cogan综合征的其他特征，则听力波动性下降极有可能由炎症引起。

（五）治疗

血管炎耳鼻咽喉损害仍以治疗原发病为主，包括：初始免疫抑制治疗以诱导疾病缓解，以及维持免疫抑制治疗以保持疾病缓解和预防疾病复发，具体选择治疗方案取决于患者的原发病以及疾病的严重程度。对激素、免疫抑制剂无效的患者，可以用生物制剂，如利妥昔单抗、TNF-α及IL-6抑制剂等（参见第五章）。

自身免疫性听力损失通常首先采用糖皮质激素（泼尼松60～80mg/d）治疗，持续2～3周，可使听力显著恢复。如果糖皮质激素治疗失败，则使用细胞毒性药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤或硫唑嘌呤等。

（孙晓萱　张缪佳）