第五节　系统性血管炎神经系统损害

一、概述

血管炎主要指的是由于血管壁的炎症导致的血管狭窄以及闭塞，伴有不同程度的纤维素样坏死及炎性细胞（主要是中性粒细胞）浸润，有时为炎性肉芽肿。系统性血管炎分类主要根据临床表现、组织病理学特点及受影响血管管径的大小，组织学上可以为坏死性血管炎，表现为血管壁纤维素样坏死及内皮炎性浸润，管腔内可以有血栓形成；也可以为非坏死性血管炎，表现为巨细胞浸润以及内弹力膜的破坏。此外，还有一部分既没有巨细胞浸润也没有纤维素样坏死的白细胞碎裂性血管炎。

系统性血管炎经常伴随神经系统受累，可以在病程某一阶段出现，甚至为首发症状。有时急骤起病，更多是亚急性表现。可以是中枢神经系统受累，也可以是外周神经系统受累；神经系统临床表现可以多样化，缺乏特异性，因此，应系统地询问病史并体检、结合实验室检查（急性期C反应蛋白、病原学、自身抗体检查等）与影像学检查，专科医生参与诊治十分重要。

神经系统表现是血管炎疾病活动性评估的重要脏器之一，且与预后相关。评估包括诊断及随访阶段的神经系统症状。另一方面，始发症状，无法解释的神经系统表现需排查血管炎。

二、主要的系统性血管炎神经系统表现

（一）大血管炎

1.巨细胞动脉炎（giant cell arteritis，GCA）

主要影响主动脉及其主要分支，合并有颅内缺血，尤其是永久性的视力缺失，是该病严重的后果。巨细胞动脉炎是成人最常见的系统性血管炎，多见于50岁以上的白种人，亚洲人和黑人少见。

（1）神经系统表现：

头痛可出现在60%以上患者中，表现为一侧或双侧的颞动脉区疼痛，头痛很少表现为全头或枕部疼痛。可以是严重的或阵发性的，并可伴有头皮压痛。戴帽、戴眼镜或梳头可导致不适。严重病例中，头皮动脉受累可导致头皮的节段性坏死，下颌活动异常，咀嚼时可出现舌头及下颌疼痛，休息时好转，少数病例中出现舌肌梗死，可能与缺血有关。颞动脉搏动减弱及增厚。受累动脉可闻及杂音，尤其是腋窝处。

（2）眼部症状：

很普遍，并可导致失明。20%的患者可出现急性视力缺失。视力下降可突然出现、无痛性、永久性的。视力障碍可以从视物模糊，部分视野缺失到全盲，可以是双侧的。半数患者可有前驱症状，如视物模糊、一过性黑矇、复视、视幻觉。部分患者眼部病变的原因为眼眶或眼球动脉闭塞所致，前部缺血性视神经病变是巨细胞动脉炎患者最常见的失明原因。其他较少见视力缺失的原因包括视网膜中央动脉闭塞，致后部缺血性视神经病变以及皮质盲。脑血管缺血事件在巨细胞动脉炎中并不多见，发生率大约3%～7%，大多累及椎基底动脉系统。痴呆、精神症状以及抑郁也可出现，但与大剂量激素治疗可能更有关系。

（3）周围神经病变：

约14%的患者因四肢血管缺血引起周围神经病变，表现为单神经病、多发神经病等。

2.大动脉炎（Takayasu arteritis，TA）

又称无脉病、血栓闭塞性主动脉病，是一种累及主动脉及其主要分支的慢性、非特异性、炎症性动脉疾病。常累及颈动脉、肺动脉、冠状动脉、肾动脉。大动脉炎是全球性疾病，在人种的分布中差异很大，通常好发于亚洲、中东及南美人种，以青年女性患者为多，多见于40岁以下人群，平均发病年龄为25～30岁。

神经系统表现包括体位性头晕、黑矇、头痛、记忆力减退、痫性发作及肢体无力、视力障碍、失语等脑血管病症状。少数可有锁骨下动脉盗血综合征，即由于一侧锁骨下动脉或无名动脉狭窄50%以上，当患侧上肢活动时，因虹吸现象使对侧椎动脉的血流反流到狭窄侧椎动脉和锁骨下动脉，产生一过性头晕或晕厥。

（二）中血管炎

结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa，PAN）是一种以中小动脉广泛受累的坏死性、节段性血管炎，因受累动脉出现炎性渗出及增殖形成节段性结节，故称为结节性多动脉炎。临床以肾脏受累最常见，还可累及肌肉、神经系统、消化系统、皮肤、心脏、睾丸等部位，通常无肺部血管炎与肾小球肾炎。

1.神经系统表现

常见，且表现多样。其中，周围神经损害者占30%～70%，中枢神经损害占15%～65%。①周围神经病变主要表现为单神经病或多发性单神经病，其机制为血管炎所致的缺血性神经病，主要累及腓神经、正中神经、尺神经、坐骨神经等，可为疾病的首发症状，上下肢均可受累，急性或亚急性起病，出现肢体疼痛和感觉异常，沿周围神经分布区放射，数小时或数天后出现同一外周神经的运动障碍，随病情进展可不对称的影响其他神经，产生多发性单神经病，在病程后期多表现为对称性的多神经病。少数在短时间内进展快，可首发为对称性多发性神经病。脑神经损害少见，可累及第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ和第Ⅷ对脑神经；②中枢神经病变发生率较周围神经病变少见，多发生在血管炎诊断的2～3年后，一旦出现，预后不良，其主要类型为弥漫性脑病、局灶神经缺损和癫痫，机制均和颅内血管炎相关。弥漫性脑病可表现为头痛、痴呆、意识障碍或伴有视幻觉、抑郁等器质性精神病表现。局灶神经缺损的症状取决于颅内血管炎的部位和范围，可累及大脑、小脑、脑干、蛛网膜下腔等多个部位，性质可为血栓形成或为出血性，症状常突然出现，可类似于脑血管意外。癫痫的发作形式多样，可能和急性炎症相关，也可继发于颅内慢性结构性改变。头颅CT或MRI可发现脑梗死或脑出血病灶。脑电图在弥漫性脑病或癫痫患者中可示正常或呈非特异性改变。脑脊液通常正常或蛋白质含量增高、淋巴细胞增多。并发颅内出血者可见血性脑脊液。

2.骨骼肌

约30%～73%患者骨骼肌血管受累而产生固定的肌痛，以腓肠肌痛多见。一般无炎性肌病的表现，且肌酶多正常。

（三）小血管炎

1.抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies associated vasculitis，AAV）

包括了三类系统性自身免疫性疾病：肉芽肿性多血管炎（granulomatous with polyangiitis，GPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）以及显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）。抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎主要特点是坏死性炎症，中小血管受累，ANCA阳性。几乎可以累及任何器官，以呼吸道及肾脏受累为最常见，但是神经系统损害表现也并不少见，一旦出现，结合抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎特点有助于该疾病诊断，并且影响最终的治疗方案。

（1）周围神经系统：

可以是首发症状，也可以伴随其他症状同时出现。60%～70%的嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者（尤其是ANCA抗体阳性的患者）以及20%～50%的显微镜下多血管炎及15%～50%的肉芽肿性多血管炎患者累及周围神经。机制是神经滋养血管炎症导致其缺血，从而出现轴突变性，这也是多数性单神经病的原因。主要影响的神经有腓神经、胫神经、尺神经及正中神经。另一典型的表现为对称的多发性周围神经病，未经治疗可持续加重。患者可出现突发的疼痛、火烧感、麻木、肢体无力、足及腕下垂和其他感觉或运动的缺失症状。诊断需要依靠临床评估以及神经电生理检查，其肌电图表现为神经纤维的多灶性轴突缺失。复杂病例有时需要进行神经或肌肉-神经活检，通过病理学诊断。

周围神经受累会长期影响生活质量。大多数研究并没有提示周围神经病变与增加死亡相关，但最近的数据表明存在周围神经受累的显微镜下多血管炎患者死亡率更高。

（2）中枢神经系统：

与周围神经病变相比，抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎累及中枢神经系统较为少见（5%～15%）。中枢病变的主要病因是由于脊髓血管炎或肉芽肿变（可以从颅外段延伸至颅内，或在中枢神经系统中形成）。由于炎症过程可以是孤立的、局灶的或广泛的缺血，也可出现出血性或肉芽肿性病灶。不同的损害部位可出现不同的临床表现：①脑实质损害：表现为脑血管事件、可逆性脑后部病变综合征、孤立性脑实质病变以及认知功能损害；②脑膜损害；③垂体累及；④脊髓病变。除此之外还可以有脑神经损害、眼部疾病以及鼻旁窦病变等。

诊断需基于临床及影像学检查，后者主要是采用增强MRI，通常观察到白质病灶。然而这些改变大多没有特异性，需鉴别原发病为感染或动脉粥样硬化所致的脑血管疾病或血管炎。脑脊液检查很重要。疑难病例可考虑脑组织活检。在颅内（更常见）及脊髓的肥厚性硬脑膜炎最近也报告为抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎的临床表现之一。有研究表明中枢神经系统受累与死亡率之间无直接关联，然而中枢神经系统受累会引起脑组织慢性器官损害。

显微镜下多血管炎及嗜酸性肉芽肿性多血管炎的患者很少有脑神经的损害（＜5%），但在肉芽肿性多血管炎的患者中却很常见（15%以上）。硬脑膜炎或其他的炎症反应可通过播散的肉芽肿以及脑神经的损害累及视神经及嗅神经。临床表现包括视觉损害、嗅觉损害、面神经瘫痪、吞咽困难以及感觉异常。诊断需要依靠神经系统查体及影像学检查。

2.IgA血管炎

曾被称为Schönlein-Henoch紫癜，2012年改称为IgA血管炎。以IgA1为主的免疫沉积物所导致的血管炎，主要影响小血管（主要是毛细血管、静脉或动脉）。通常累及皮肤、胃肠道、肾脏和关节炎，有时该病的肾小球肾炎与IgA肾病难以区别。

神经系统受累较罕见，中枢神经系统功能受损的表现主要是由于脑实质出血、后部大脑皮质水肿、矢状窦静脉血栓或弥漫的脑水肿所导致的意识改变、抽搐、局灶性神经系统缺失症状、视觉异常、言语功能障碍。周围神经受累则表现为面神经麻痹、急性炎性脱髓鞘性多发性神经病、臂丛神经损伤、尺神经病变、股神经、胫后神经或腓总神经损伤。

3.冷球蛋白血症性血管炎

主要影响小血管（主要是毛细血管、静脉或动脉），并存在相关的冷球蛋白血症。往往累及皮肤和肾小球。

在神经系统方面，周围神经病变呈典型的亚急性起病。40%～70%的患者表现为多发性神经病变（远端、对称或不对称、运动或感觉性多发性神经病、急性多发性神经炎）。典型的急性发作则多表现为多发单神经炎。

（四）其他

1.白塞病

神经系统表现发生率约5%～50%，一旦神经系统受累，则通常提示该疾病处于严重阶段。白塞病可以累及血管的任何部位，如主动脉、肺动脉、下肢静脉等，表现为白细胞碎裂性血管炎、门静脉血栓形成、深静脉血栓形成、硬脑膜静脉窦血栓形成均是其特征性的表现。临床表现取决于病变的部位。中枢受累表现为脑实质受累及静脉窦血栓形成。脱髓鞘是神经系统表现常见的病因，脑软化灶以及脑萎缩也很常见。对于解剖部位来说，脑干是最常累及的部位，其次是脊髓、大脑和小脑。神经系统累及常出现在本病1～8年后，是较晚出现的临床表现。主要表现为锥体束受累、头痛、共济失调、感觉异常，痴呆、无菌性脑膜炎、不自主运动均较少见。

2.非系统性血管炎性周围神经病（non-systemic vasculitic neuropathy，NSVN）

是一类组织特异性血管炎性周围神经病，只局限在周围神经中，包括其附近的肌肉组织，类似于孤立性皮肤血管炎。诊断非系统性血管炎性周围神经病先从症状上排除系统性血管炎表现，其次血清学指标（如ANCA、血沉等）均为阴性。但是，有些患者会有一些非特异性症状，如体重减轻、疲劳、肌痛及低热等，这些症状通常轻微。非系统性血管炎性周围神经病可表现为多灶性神经病、不对称性多发性神经病（也称为重叠性多灶性神经病）和远端对称性多发性神经病。神经活检对非系统性血管炎性周围神经病的诊断是必需的，尤其在疑似血管炎性周围神经病，无法用系统性血管炎性疾病解释时。尽管神经联合横纹肌活检有助于提高确诊率，活检也有其局限性，在血管炎性周围神经病诊断中的敏感性仅60%～70%，因此，血管炎性周围神经病的诊断需要结合临床表现、实验室检查及活检等。根据诊断标准，可以分为确诊、疑似及可能的诊断。血管炎性周围神经病共同的特点是神经滋养血管的炎症（主要是神经外膜上的动脉），导致其血栓形成或者是继发的缺血性改变，非系统性血管炎性周围神经病受累的血管通常是较小的动脉。

3.原发性中枢神经系统血管炎（primary angiitis of the central nervous system，PACNS）

是一种罕见的坏死性节段性中小动脉炎，局限于中枢神经系统。最常见的组织病理学表现为肉芽肿形成、浸润和纤维素样坏死，可伴有小静脉受累继发出血。这类疾病最常见于成人，平均受累年龄是50岁，男女比例大约2：1。原发性中枢神经系统血管炎也可发生于儿童。临床表现通常是非特异性的，在数天或数周内进展。常见的症状是头痛、癫痫发作、精神状态异常或脑病样的表现。大约20%的患者会发生卒中或出现局灶性神经系统缺失症状，眼底检查可发现血管周围炎性病变。鉴别诊断包括系统性血管炎、脑炎和其他中枢神经系统感染性疾病、肿瘤或副肿瘤综合征、可逆性脑血管收缩综合征和动脉夹层等。血清学检查通常是正常的。脑脊液检查常显示压力增高，淋巴细胞轻度增多（通常＜100～250细胞），葡萄糖水平在正常范围，蛋白升高。CT或MRI的表现是非特异性的，大约10%的患者是正常的，常见的表现是局灶性或多灶性小缺血性病变，也可出现皮质或白质出血，极少出现类似团块样占位性的病灶。增强MRI可显示受累血管及软脑膜增强。由于多为中小动脉受累，CTA和MRA阳性发生相对较少。必要时需做血管造影，约50%～90%的患者可出现异常表现，为多个中等大小动脉节段性狭窄和扩张。以下需考虑原发性中枢神经系统血管炎的诊断：①无法解释的神经或精神功能异常；②动脉造影或活检发现血管炎证据；③没有发现任何系统性血管炎的影像或病理学证据。

三、治疗

血管炎类型与器官受累程度对治疗有指导意义。免疫抑制的强度取决于器官受累的严重程度、疾病类型及预后。治疗可分为诱导缓解、维持治疗和长期随访。

系统性疾病伴有神经系统损害的表现通常包括原发病治疗和针对神经科症状的治疗，关键在于早期诊断和早期进行原发病治疗（治疗药物选择见表2-10），各原发病治疗参见各章节，神经系统症状治疗需要神经科医生参与。

有关生物制剂，根据2020年英国抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎治疗指南，利妥昔单抗（rituximab，RTX，CD20单克隆抗体）可以替代环磷酰胺的治疗，最近的研究也表明利妥昔单抗在诱导以及维持治疗中有效。目前没有足够的证据证明利妥昔单抗对神经系统受累治疗的有效，仅在一些病例报道中显示其可能有效。由于经济因素及缺乏长期的观察，利妥昔单抗还未推荐作为首选治疗神经系统受累病例，在一些复发病例中可推荐使用。其他的单克隆抗体，如TNF-α拮抗剂（英夫利西单抗、依那西普）、贝利木单抗（belimumab）或美泊利单抗等尚未被证实有效。静脉使用大剂量丙种球蛋白，尤其在伴有神经系统表现的嗜酸性肉芽肿性多血管炎中，有一定的疗效。

白塞病中有5%～18%的患者伴有实质性的中枢神经系统的损害（通常被称为神经白塞病）。典型的临床表现主要累及脑干的无菌性脑膜脑炎，但临床表现很多样。大多数的患者对糖皮质激素单独使用或联合环磷酰胺治疗有效，仍有复发和难治的病例。除此之外，英夫利西单抗对部分初发或复发的神经白塞病患者有效。白介素-6（interleukin-6，IL-6）在活动期的神经白塞病患者的脑脊液中显著升高，在动物模型中，脑脊液IL-6水平的升高与脑损害相关，因此，提示托珠单抗可以在糖皮质激素单独治疗无效的活动期神经白塞病患者中应用。这些生物制剂是否比环磷酰胺效果好还有待于进一步研究。具体可以参考第一篇第五章第四节生物靶向治疗药物。

非系统性血管炎性周围神经病初始治疗方案建议联合药物治疗（糖皮质激素与环磷酰胺或甲氨蝶呤联合）。其次，根据ANCA相关性血管炎的临床试验结果，利妥昔单抗可能是重症非系统性血管炎性周围神经病诱导治疗药物环磷酰胺治疗不佳或不耐受的替代药物，首次用药后，每6个月进行一次输液直至18～24个月。

原发性中枢神经系统血管炎中累及小血管患者易反复发作，导致严重的脑功能损害，主要累及中等管径血管的患者更可能发生严重的孤立性损伤事件。小血管炎通常对免疫抑制治疗反应良好，但停药后容易出现病情恶化。发生孤立性血管炎事件患者的预后取决于被诊断时的临床状态。如果不治疗，疾病可持续进行，死亡风险增加。大多数病人单用大剂量糖皮质激素治疗或与环磷酰胺联用。目前缺乏其他免疫抑制剂的治疗经验。

（李翔　陈向军）