第六节　系统性血管炎皮肤损害

皮肤是系统性血管炎常累及的器官，由于受累的血管部位、大小、范围、病程、炎症与坏死严重性等不同，临床上可呈现各种不同的皮疹表现。血管炎也可仅局限于皮肤血管，成为独立的皮肤血管炎疾病。

一、流行病学

皮肤血管炎的发病率为每年每百万15.4～29.7例，成人发病率高于所有年龄段的儿童，女性发病率略高，在儿童中90%为IgA血管炎（IgA vasculitis，过去称为过敏性紫癜）。约有一半的皮肤血管炎患者为特发性白细胞碎裂性血管炎（cutaneous leukocytoclastic vasculitis，LCV），其余则与近期感染和服用药物有关。由药物或感染引起的白细胞碎裂性血管炎称为变应性或过敏性血管炎。抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis，AAV）包括嗜酸性肉芽肿性多血管炎（以前称为Churg-Strauss综合征）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）（以前称为韦格纳肉芽肿）可伴有皮肤血管炎。皮肤血管炎还可以存在于结缔组织疾病（connective tissue disease，CTD）中，为继发性血管炎，如狼疮血管炎、类风湿血管炎。

皮肤血管炎的演变分为3型。第一型是单一的急性自限性发作，与药物或感染性诱因相关，常在不到6个月内症状消失，该型约占60%患者。第二型是复发性疾病，通常见于IgA血管炎和冷球蛋白血症性血管炎（cryoglobulinemic vasculitis，CV），占20%。第三型是慢性、持续性疾病，见于原发性和继发性系统性血管炎，常见病因为结缔组织疾病、冷球蛋白血症性血管炎或恶性肿瘤，约占20%。皮肤血管炎病程1周～318个月，平均病程28个月，中位病程3.7个月。不足20%的皮肤血管炎有皮肤外或内脏血管炎。仅有不到7%的患者会发展到致命阶段。

二、皮肤的血管分布

正常皮肤分为表皮、真皮和皮下脂肪三层。表皮内无血管，血管在真皮和皮下脂肪层分为深、浅两组血管丛，均与表皮相平行。浅层血管丛位于真皮乳头层和网状层之间；深层血管丛位于网状真皮与皮下脂肪之间。在这两个血管丛之间有垂直走行的交通支。浅层血管丛向真皮乳头发出毛细血管袢，深层血管丛与皮下脂肪组织内的中等大小的动、静脉相连，见图2-19。

三、皮肤血管炎的组织学表现

（一）组织学表现

血管炎是指血管壁及其周围有炎细胞浸润，同时伴有血管损伤。早期血管炎病变的特征是出现由血管壁内和周围的纤维蛋白沉积组成纤维蛋白样坏死；之后炎症细胞浸润血管壁和血管周围，并破坏内皮或内皮细胞，内皮细胞肿胀、细胞凋亡坏死和脱落。另外，提示潜在血管炎的常见征象包括红细胞外渗，组织坏死以及血管管腔闭塞。血管壁损伤的间接证据包括血管外膜、中膜和/或内膜的分层或形成所谓的“洋葱皮”样结构；或无纤维蛋白沉积，血管周围核尘和白细胞增多；在肌性血管的血管炎愈合阶段弹性层明显裂解和破坏。在某些局限性小血管炎（small vessel vasculitis，SVV）（如：持久性隆起性红斑）、中血管炎（如：结节性多动脉）、大血管炎（如：巨细胞动脉炎）的陈旧性皮损中，外膜新生血管和毛细血管的形成是显著特征。

浸润血管壁及血管周围的炎症细胞可以以嗜中性粒细胞为主的白细胞碎裂性血管炎（如：变应性皮肤血管炎）（图2-20）、淋巴细胞为主的淋巴细胞血管炎（如：白塞病）、或组织细胞为主的肉芽肿性血管炎（如：肉芽肿性多血管炎）等。血管周围出现嗜酸性粒细胞浸润提示嗜酸性肉芽肿性多血管炎以及药物相关性血管炎可能。60%的皮肤小血管炎病变局限于真皮，另40%的深层真皮、皮下脂肪和肌性血管受累。

在皮肤病理学中，“白细胞碎裂性血管炎（leukocytoclastic vasculitis，LCV）”作为一个病理诊断，是皮肤血管炎最常见的病理改变，其组织病理学特征是：真皮浅层和/或深层血管丛管壁及周围嗜中性粒细胞为主的浸润；血管壁及血管周围纤维素样坏死；血管壁及周围有明显核尘（为嗜中性粒细胞的碎核）；常见管外红细胞。可见于多种疾病，如过敏性紫癜（2012年CHCC归属为IgA血管炎）、变应性皮肤血管炎、冷球蛋白血症、系统性红斑狼疮、持久性隆起性红斑等。在临床上，“皮肤白细胞碎裂性血管炎（cutaneous leukocytoclastic angiitis，CLA）”又被当作独立的疾病，还曾被不同学者起名为：变应性皮肤血管炎、坏死性血管炎、过敏性血管炎等。

（二）皮肤血管炎的特点

1.随着病程的进展，血管炎病理改变呈现动态的过程

比如在早期白细胞碎裂性血管炎的皮疹中，仅见管壁及管周嗜中性粒细胞浸润，无核尘和纤维素样坏死，同部位的损害数小时后可以见到核尘和纤维素样坏死。48h后见到纤维素样坏死的概率明显减少。之后嗜中性粒细胞数量减少，淋巴细胞开始增多，并伴有数量不等的嗜酸性粒细胞浸润，血管结构破坏，管腔闭塞。在后期慢性阶段，慢性炎细胞浸润伴随新生血管的产生。显微镜下多血管炎的早期皮损以嗜中性粒细胞浸润为主，呈白细胞碎裂性血管炎的病理表现，较晚期皮损的浸润细胞则主要为淋巴细胞及组织细胞。结节性多动脉炎具有特征性病理，表现为累及真皮深部或皮下脂肪肌性动脉的坏死性血管炎（图2-21）。楔形活检常见多个血管，可见不同发展阶段的病变表现。

2.系统性血管炎可以呈现多样化皮肤表现

有些系统性血管炎可以由多种皮肤损害，不同的皮疹病理表现各不相同，有些皮疹活检可以见到血管炎，有些则呈现非特异性炎性细胞浸润；另外，同种皮疹在不同阶段也可以出现不同的病理改变。比如白塞病的皮肤损害主要有口腔或生殖器溃疡、结节性红斑、毛囊炎样皮损、针刺反应等。部分溃疡性皮损早期主要表现为白细胞碎裂性血管炎，后期为淋巴细胞性血管炎。结节性红斑样皮损病理改变30%以上是脂肪层内浅表血栓性静脉炎；有的可以表现为皮下脂肪间隔内淋巴细胞浸润为主的血管炎；也有的仅为脂肪间隔性或小叶性脂膜炎。毛囊炎样皮疹则呈非特异性表现，包括真皮内弥漫性的嗜中性粒细胞浸润，伴有或不伴有脓肿形成。针刺反应的皮损活检为真皮内嗜中性粒细胞浸润伴表皮内脓疱，而无血管炎表现。

肉芽肿性多血管炎可以同时出现多种皮疹，如果活检的皮疹为紫癜或早期出血性坏死性红斑、丘疹，可呈现白细胞碎裂性血管炎的病理改变；如果是结节或溃疡边缘取材，出现肉芽肿性多血管炎的可能性大，表现为部分血管壁坏死，坏死血管壁及周围有淋巴细胞、组织细胞、多核巨细胞、嗜中性粒细胞等浸润。有调查发现约50%的肉芽肿性多血管炎皮疹完全是非特异性慢性炎症，也有调查显示80%的皮疹呈白细胞碎裂性血管炎，出现肉芽肿性多血管炎的比例较少。

3.有些血管炎的病理成谱系表现

比如荨麻疹性血管炎，不同的风团样皮疹活检呈现由轻微的血管损伤（真皮轻度水肿、局部纤维蛋白样改变、少许红细胞外渗、少量嗜中性粒细胞及核尘），到明显的白细胞碎裂性血管炎的病理改变。

结缔组织病相关性血管炎累及皮下脂肪可以导致脂膜炎样损害，早期为白细胞碎裂性血管炎，中后期血管周围以淋巴细胞和浆细胞浸润为主。可以侵犯脂肪间隔的小血管，后期脂肪间隔增宽及纤维化；侵犯脂肪小叶内血管，可以出现脂肪膜性坏死，后期脂肪层萎缩，临床表现为明显的杯状凹陷。

4.直接免疫荧光法（DIF）检测在有些血管炎诊断中不可或缺

DIF在血管中最常发现的免疫蛋白是C3，其次是IgM、IgA、IgG和纤维蛋白沉积物。DIF中免疫球蛋白的类型和沉积模式具有一定的诊断价值。例如，IgA血管炎见IgA沉积；基底膜带以IgG沉积为主提示结缔组织疾病；冷球蛋白血症性血管炎和类风湿关节炎相关的血管炎在血管壁中及周围以IgM沉积为主，且在外周血中类风湿因子（RF）阳性。

要注意以下情况不属于血管炎：①如果仅在真皮血管周围出现炎症细胞浸润，血管壁无改变，仅能称之为血管周围炎，这在大多数非肿瘤性炎性皮肤病中出现；②若仅在小血管管壁内见到炎症细胞，这可能是在炎症过程中正由血管腔进入周围组织的细胞。但若在大血管壁管壁内存在炎症细胞，则倾向于血管炎；③有些血管损伤是继发于或伴随于该血管周围组织的损伤，如：外伤、溃疡等，组织学上可有血管破坏、血栓形成、血管壁周围有纤维素样坏死，但无明显炎细胞浸润，累及的血管主要在损伤组织的周围。

四、皮疹活检的注意事项

皮肤活检对白细胞碎裂性血管炎、结节性多动脉炎的确诊有很大价值；对其他中小血管的诊断能提供血管炎的依据，最终病因的确诊需结合临床表现。

活检部位、深度及时机是成功获得诊断的三要素。

注意事项有如下几点。

1.环钻活检只能深达真皮的浅中部，适用于红斑、紫癜性皮疹；取结节性皮损及深部中等血管皮损应采用手术切除法。

2.如果怀疑是中等大小的血管炎，最好要取伴有疼痛或压痛明显的结节样皮损，比取溃疡边缘或网状青斑的皮疹更有诊断意义。切取结节性皮损要足够深，尽量深达皮下脂肪层的中部或皮下深筋膜层。

3.若行溃疡处的皮疹活检，应取靠近正常组织的溃疡边缘部位，包括溃疡组织和正常组织，切成楔形并垂直于溃疡。因溃疡中央部位大多为组织破坏伴随的血管损害与炎症表现，对诊断价值不大。

4.如果选择网状青斑处活检，应取网状青斑的中央，而不是放射状外周暗紫红斑，因外周放射状红斑多为静脉淤血而不是血管炎所致。

5.活检时机很重要，尤其是诊断白细胞碎裂性血管炎，尽量取24～48h以内的新鲜皮疹。如有必要可以多处、多次活检。

6.活检时间对直接免疫荧光检查同样重要，因为免疫球蛋白在48h以内的皮损中可以出现阳性，72h后因炎症破坏免疫复合物，出现假阴性。但在72小时后超过50%的皮损仍可以检查出补体阳性。

五、临床表现及皮肤损害特点

皮肤血管炎伴有发热、不适、体重减轻、关节炎和关节痛等全身症状提示存在系统性血管炎的可能。由于血流动力学原因，下肢是较容易影响的部位，尤其是小腿，手臂、躯干、头部和颈部的病变较少。

（一）系统性血管炎的皮肤损害表现及特点

由于病因不同、侵犯血管大小的不同、侵犯动脉或是静脉的不同，临床上可以出现不同的皮疹表现。浅层小血管受累多表现为可触性紫癜、暗红色丘疹、多形红斑样暗红斑、风团、血疱、脓疱、瘀点；深层小血管以及皮下脂肪内中等血管受累可表现为皮下结节、溃疡、边界不清的深在斑块、网状青斑等，多伴有疼痛及触压痛。若皮肤小静脉出现血栓，表皮多有发黑，并出现血疱和大疱等坏死表现，进一步发展出现溃疡；若动脉出现栓塞，对应皮肤出现梗死或肢端干性坏疽。

正如组织病理学上的动态表现，随着病程的进展血管炎的皮疹也可以出现变化。以白细胞碎裂性血管炎为例，在急性阶段先出现水肿型红斑，血管受损、红细胞外溢则出现紫癜。若病变处小血管内血栓形成，可导致其上表皮的缺血性坏死。坏死起于基底层，可见基底细胞液化变性及坏死，表皮下水疱形成，疱内有多数红细胞，临床上为血疱。进一步发展可致表皮全层坏死，坏死组织又对嗜中性粒细胞具有趋化作用，出现表皮和真皮内大量嗜中性粒细胞浸润，临床上表现为黑色坏死性结痂，周围红肿。若水疱破溃或黑色痂壳脱落则形成溃疡。炎症浸润达真皮深部，临床表现为红色结节。不同时期的多种皮疹也可以同时出现，呈现多形性。

少数系统性血管炎皮疹形态相对单一，如IgA血管炎的特征性皮疹为双下肢密集分布的、细小的、可触及性的紫癜，少数可以出现血疱。大多数系统性血管炎可以有多种皮疹表现，有些有特征性，可通过皮疹的好发部位、皮疹分布的特点以及皮疹的形态对疾病作出诊断；有些则为非特异性，见表2-11。

（二）系统性疾病相关性血管炎的皮肤血管炎临床表现

为继发性血管炎，主要因免疫复合物沉积血管壁，引起血管壁的破坏，可以侵犯任一大、中、小血管，通常预后不良。在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、干燥综合征、皮肌炎以及复发性多软骨炎中皮肤血管炎表现较为多见，且大多表现为白细胞碎裂性血管炎。大约19%～28%的系统性红斑狼疮患者中有皮肤血管炎表现，皮疹表现见表2-12。大多数（80%～90%）为小血管受累，少数（15%～19%）为中等血管。主要是白细胞碎裂性血管炎，其次为冷球蛋白血症性血管炎（25%～30%），结节性多动脉炎仅6%。

类风湿血管炎（rheumatoid vasculitis，RV）是类风湿关节炎最常见的晚期并发症，平均在类风湿关节炎起病后10.8～15.6年之后出现。发生于2%～5%患者，主要发生在既往有关节破坏、目前无活动性症状的患者，类风湿因子（rheumatoid factor，RF）及抗瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibodies，anti-CCPA）滴度通常较高。血管炎可累及大小不等的血管，从小血管至大血管甚至主动脉。类风湿血管炎病程呈进行性，由于具有毁损性和高致死率，需要积极干预。取结节活检最有可能得到血管炎证据，其次取溃疡边缘。

干燥综合征的血管炎主要累及小血管（95%），极少数为中等血管（5%），58%的患者有皮肤受累。复发性多软骨炎相关性血管炎中30%～59%的患者有皮肤表现。

雷诺现象是结缔组织病较为常见的症状，在70%系统性硬化症、100%混合性结缔组织病、30%系统性红斑狼疮、10%～15%皮肌炎患者中出现。症状严重时可导致肢端缺血、坏疽。雷诺现象多是由肢端小动脉阵发性痉挛引起。

（三）药物引起的皮肤血管炎

药物不良反应引起的超敏反应性血管炎在皮肤活检中表现为浅表皮肤中性粒细胞或淋巴细胞性小血管炎，约占皮肤血管炎病例的20%。血管周围组织嗜酸性粒细胞增多提示药物引起的血管炎。

有报道用于治疗自身免疫性疾病的肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂患者最常见的表现是可触及的紫癜，其次是溃疡性病变，红斑和水疱。停用TNF-α抑制剂后，血管炎消失。

左旋咪唑被添加到可卡因中以增强兴奋剂作用，因为它具有多巴胺激动作用，引起与可卡因的协同作用，也可以引起血管炎反应。表现为全身症状、关节痛、白细胞减少症、粒细胞缺乏症和皮肤血管炎，并伴有耳、鼻、脸颊和四肢的紫癜性病变。病变具有鲜红色边界，中央坏死。通常在停药后几周内自发消退，再次接触可卡因可复发。

（四）全身恶性肿瘤引起的皮肤血管炎

5%的血液系统肿瘤和实质脏器肿瘤出现副肿瘤性皮肤血管炎。复发性紫癜，血液学异常，包括血细胞减少症，单克隆免疫球蛋白和外周血见幼稚血细胞；血尿，异常组织病理或淋巴结肿块等；对免疫治疗的无反应提示副肿瘤性皮肤血管炎。有3种临床表现，即真正的血管炎综合征，其中血管炎随着肿瘤的摘除或治疗而改善；模拟恶性肿瘤的血管炎，例如肉芽肿性多血管炎中的肺内肿块；恶性肿瘤模拟成血管炎，如心房黏液瘤和胰腺癌浅表迁移性血栓性静脉炎的栓子。大多数副肿瘤性皮肤血管炎综合征是继发于淋巴组织增生性疾病的副蛋白血症，包括淋巴瘤的冷球蛋白血症和Waldenstrom巨球蛋白血症。

六、皮肤血管炎的诊断思路

患者若是以上述血管炎性的皮疹作为首发症状出现时，医生应了解患者的病程、症状、前驱症状、服药史、注射疫苗史及化学品接触史。体格检查有助于了解主要受累血管的大小。评估系统受累的程度。如患者伴有发热、体重下降、关节痛等全身症状，则提示系统受累；根据病情，选择实验室和影像学检查。

七、实验室检查

皮肤活检用于鉴别和皮肤血管炎表现类似的皮肤病及淋巴瘤。直接免疫荧光检查如果血管壁以IgA沉积为主，则提示IgA血管炎；以IgM沉积为主，则提示需检查外周血中有无冷球蛋白；如果只有少量甚至没有补体或免疫复合物沉积，则提示可能是ANCA介导的病理过程。这些在肾组织中表现更为典型。

对皮疹活检确诊为血管炎的患者，要进行如下基本检查（表2-13）。

怀疑合并有其他系统性疾病，还需做相关的胸、腹部及盆腔CT、骨髓活检等排查肿瘤。如怀疑系统性血管炎可根据病情进一步做肌电图、神经传导、鼻部CT、超声心动图评估其他相关系统受累的情况，必要时行上呼吸道、肺、肾组织活检。

八、预后

区别孤立性皮肤血管炎和系统性血管炎很重要，因为前者预后较好，而后者可出现永久性器官损伤和死亡风险。大约20%～40%的皮肤血管炎患者伴有全身性血管炎，特别是肾脏受累。以下情况易出现慢性和全身进展：存在弥漫性结缔组织病、冷球蛋白血症、明显溃疡、关节痛、1种及以上形式的皮肤血管炎病变（如溃疡和可触及的紫癜）、感觉异常、发热、无痛性皮肤坏死等。皮肤血管炎在组织学显示的血管损伤的严重程度与临床严重程度、病程相关。

（胡东艳）