第二节 内分泌基础及功能
女性的生殖系统最主要的内分泌器官为卵巢。月经周期则主要受到下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPO）的神经内分泌调节；下丘脑分泌GnRH，调节垂体促性腺激素的分泌来调控卵巢功能，同时，卵巢分泌的性激素又对下丘脑-垂体产生反馈调节作用，三者之间相互调节、相互影响，形成一个完整协调的神经内分泌系统（图1-2-1）。此外，抑制素-激活素-卵泡抑制素系统等内分泌系统也参与对月经周期的调节。HPO轴的神经内分泌活动还受大脑高级中枢的影响，其他内分泌腺也可对月经产生作用。
图1-2-1 下丘脑-垂体-卵巢轴之间的相互关系
一、下丘脑促性腺激素释放激素
下丘脑是HPO启动中心。下丘脑弓状核神经细胞分泌GnRH，通过垂体门脉系统输送到腺垂体，调节垂体促性腺激素的合成和分泌。GnRH呈脉冲式释放，当脉冲频率减慢，FSH水平升高，LH水平降低，LH/FSH比值下降；反之，当脉冲频率增加时，LH/FSH比值升高。
GnRH的分泌受垂体促性腺激素和卵巢性激素的正、负反馈调节，包括长反馈、短反馈和超短反馈。长反馈指卵巢分泌的性激素对下丘脑GnRH分泌的反馈调节；短反馈是指垂体分泌的激素对GnRH分泌的负反馈调节；超短反馈是指GnRH对其本身合成的负反馈调节。
二、腺垂体生殖激素
腺垂体主要分泌促性腺激素和催乳素，对女性生殖系统产生调节作用。
1.促性腺激素
腺垂体促性腺激素细胞分泌FSH和LH，受GnRH脉冲式刺激影响，自身也呈脉冲式分泌，同时它们也受卵巢性激素和抑制素的反馈调节。
FSH的生理作用：
①直接促进窦前卵泡及窦卵泡颗粒细胞增殖与分化，分泌卵泡液促使卵泡生长发育；②激活颗粒细胞合成分泌雌二醇；③在月经前的黄体晚期和卵泡早期，促使窦卵泡群的募集；④促使颗粒细胞合成分泌IGF等，协同选择优势卵泡，促进非优势卵泡的闭锁退化；⑤在卵泡期晚期与雌激素协同诱导颗粒细胞生成LH受体。
LH的生理作用：
①在卵泡期刺激卵泡膜细胞合成雄激素，为雌二醇的合成提供底物；②排卵前促使卵母细胞成熟和排卵；③在黄体期维持黄体功能，促进孕激素、雌二醇和抑制素A的合成分泌。
2.催乳素（prolactin，PRL）
腺垂体催乳细胞分泌PRL，促进乳汁合成，PRL的分泌主要受下丘脑释放的多巴胺（PRL抑制因子）抑制性调节。多巴胺与GnRH对同一刺激或抑制作用常同时发生效应：当GnRH分泌受到抑制时，出现促性腺激素水平下降，PRL水平上升，出现闭经泌乳综合征。促甲状腺激素释放激素（TRH）也能刺激PRL分泌，当甲状腺功能减退的女性TRH升高时可出现泌乳现象。
三、卵巢激素
卵巢主要合成和分泌雌激素、孕激素和少量雄激素，均为甾体激素。排卵前雌激素主要来源于卵泡膜细胞和颗粒细胞，排卵后黄体细胞分泌大量的孕激素和雌激素。雄激素（睾酮）主要由卵巢间质细胞和门细胞产生。此外，卵巢还能分泌部分多肽激素、细胞因子和生长因子。
1.卵巢性激素的分泌和作用
（1）雌激素（estrogen）：
卵泡开始发育时仅分泌少量雌激素，月经第7日开始雌激素分泌迅速增加，于排卵前达到高峰；排卵后卵泡液中雌激素释放至盆腔，循环中雌激素水平暂时下降，随后黄体开始分泌补充循环中雌激素水平，在排卵后7~8日黄体成熟时循环中雌激素形成第二个高峰；此后黄体萎缩，雌激素水平急剧下降，月经期雌激素水平最低。雌激素对各个器官系统的生理作用如下：
1）子宫：
促进子宫肌细胞增生和肥大，使肌层增厚；促使和维持子宫发育；增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性；使子宫内膜增生和修复。
2）宫颈：
使宫颈口松弛、扩张，宫颈黏液分泌增加，稀薄而富有弹性，易拉丝。
3）输卵管：
促进输卵管肌层发育和上皮分泌活动，增强输卵管肌节律性收缩的振幅。
4）阴道上皮：
促使阴道上皮稀薄增生和角化，黏膜变厚；增加细胞内糖原含量，维持阴道酸性环境。
5）外生殖器：
使阴唇发育、丰满、色素加深。
6）第二性征：
促使乳腺管增生，乳头、乳晕色素沉着，促进其他第二性征的发育。
7）卵巢：
协同FSH促进卵泡发育。
8）下丘脑、垂体：
通过对下丘脑和垂体的正负反馈调节，控制促性腺激素的分泌。
9）代谢作用：
促进水钠潴留；促进肝脏高密度脂蛋白合成，抑制低密度脂蛋白合成，降低循环中胆固醇水平；维持促进骨基质代谢。
（2）孕激素（progesterone）：
卵泡期卵泡不分泌孕酮；排卵前成熟卵泡的颗粒细胞在LH排卵峰作用下黄素化，分泌少量孕酮；排卵后黄体逐渐开始分泌孕酮，至排卵后7~8d黄体成熟时分泌量达到顶峰，后又再次逐渐下降，至月经来潮时降到卵泡期水平。孕激素通常是在雌激素作用的基础上发挥生理作用：
1）子宫：
降低子宫平滑肌兴奋性和对缩宫素的敏感性，抑制子宫收缩，有利于胚胎和胎儿宫内生长发育；使增殖期内膜转化为分泌期内膜，为受精卵着床做准备。
2）宫颈：
使宫颈口闭合，黏液分泌减少，性状变黏稠。
3）输卵管：
抑制输卵管肌节律性收缩的振幅。
4）阴道上皮：
加快阴道上皮细胞脱落。
5）乳房：
促进乳腺腺泡发育。
6）下丘脑、垂体：
在月经中期增强雌激素对垂体LH排卵峰释放的正反馈作用；在黄体期起负反馈作用，抑制促性腺激素分泌。
7）体温：
兴奋下丘脑体温调节中枢，使排卵后基础体温升高0.3~0.5℃，可作为判定排卵日期的标志之一。
8）代谢作用：
促进水钠排泄。
雌激素和孕激素的协同、拮抗作用：孕激素在雌激素作用基础上，促使女性生殖器和乳房发育，协同为妊娠做准备；同时，在子宫内膜增生、子宫收缩、输卵管蠕动、宫颈黏液变化、阴道上皮细胞角化脱落和水钠代谢等方面又与雌激素表现为拮抗作用。
（3）雄激素（androgen）：
女性雄激素主要来自肾上腺的分泌，卵巢也能分泌部分雄激素。排卵前循环中雄激素升高，促进非优势卵泡闭锁，同时提高性欲。雄激素的生理作用：雄激素能促使阴蒂、阴唇和阴阜的发育，促进阴毛、腋毛的生长；同时雄激素分泌过多也会对雌激素产生拮抗作用，减缓子宫及内膜生长和增殖，抑制阴道上皮的增生和角化。在机体代谢方面，雄激素在性成熟前促使长骨骨基质生长和钙保留，性成熟后可致骨骼关闭、生长停止；促进蛋白质合成和肌肉生长，刺激骨髓中红细胞增加；促进肾远曲小管对水、钠重吸收并保留钙。
（4）性激素对HPO轴的反馈作用
1）雌激素：
雌激素对下丘脑产生正反馈和负反馈作用。在卵泡期早期，雌激素对下丘脑呈负反馈，抑制GnRH释放，降低垂体对GnRH反应性，从而抑制垂体促性腺激素的分泌；卵泡期晚期，当卵泡分泌的雌激素水平达到一定阈值，雌激素发挥正反馈刺激LH分泌；在黄体期，协同孕激素对下丘脑产生负反馈调节。
2）孕激素：
排卵前，低水平孕激素增强雌激素对促性腺激素的正反馈作用；在黄体期，高水平孕激素对促性腺激素的分泌起负反馈作用。
2.卵巢的其他分泌作用
（1）多肽激素：
根据卵泡液中多肽对FSH的影响不同，分为抑制素（inhibin）、激活素（activin）和卵泡抑制素（follistatin，FS）。抑制素能选择性抑制垂体FSH的合成和分泌、增强LH的活性。激活素在垂体局部通过自分泌作用，增加垂体细胞的GnRH受体数量，提高对GnRH的反应性，刺激FSH的产生。卵泡抑制素主要通过自分泌/旁分泌的作用抑制FSH的产生。
（2）细胞因子和生长因子：
白细胞介素-Ⅰ、肿瘤坏死因子-α、胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、血小板衍生生长因子等通过自分泌和旁分泌形式参与卵泡生长发育的调节。
抗米勒管激素（anti-Mü llerian hormone ，AMH）是一种二聚糖蛋白，属于转化生长因子-β超家族，作用于组织的生长和分化。AMH在哺乳动物发育早期睾丸支持细胞中表达，可诱导米勒管的退化；在AMH缺失的情况下，米勒管进化为子宫、输卵管和阴道上部。在育龄期女性体内，AMH在卵巢的主要生理作用在于抑制卵泡发育的早期阶段。AMH由募集的窦前卵泡和小窦卵泡颗粒细胞产生，通过旁分泌途径与卵泡颗粒细胞膜表面的AMH受体结合，对原始卵泡向初级卵泡过渡起抑制作用，抑制原始卵泡的初始募集，减少原始卵泡的损耗。
AMH由卵巢分泌进入循环，可在血清中测定，其血清水平在月经周期中保持相对恒定。卵巢早衰女性体内窦前卵泡颗粒细胞存在缺陷，AMH水平降低，而AMH缺乏会进一步加速原始卵泡的募集和损耗，形成恶性循环。多囊卵巢综合征患者体内AMH水平过高，降低生长卵泡对FSH刺激的反应性，导致卵泡发育障碍，无排卵。迄今为止，AMH已发展成为卵巢的卵泡储备和对促性腺激素反应的一种潜在的标志物，具有广泛临床应用价值。临床上可使用AMH评估子宫内源性因素如盆腔照射、化疗、子宫动脉栓塞或卵巢手术对卵泡储备功能的损害。有关某一年龄AMH水平与绝经时间之间关系的新数据为生殖寿命的个体化预测奠定了基础，并可以帮助预防基于卵巢早期衰老的不孕症。
同时，在成年男性中，AMH在血清和精液中都有分泌，作为支持细胞功能的特异性标记，其测量有助于获得不育男性精子发生的信息。近几年，已有关于AMH检测在诊断少弱畸形精子症和无精子症患者的临床应用研究，特别是AMH对无精子症患者能否成功提取精子的预测价值。
四、月经周期的调节
1.卵泡期
黄体萎缩后，循环中雌、孕激素和抑制素A水平达到最低，失去对下丘脑和垂体的抑制作用，下丘脑开始分泌GnRH，使垂体FSH分泌增加，促进卵泡发育分泌雌激素，使子宫内膜呈增殖期改变；当雌激素水平不断升高，对下丘脑产生负反馈，抑制GnRH和垂体FSH分泌；卵泡逐渐成熟，循环中雌激素维持高水平，对下丘脑和垂体产生正反馈形成LH和FSH峰，促使排卵（图1-2-2）。
2.黄体期
排卵后LH和FSH急剧下降，黄体逐渐发育成熟分泌孕激素和雌二醇，子宫内膜呈分泌期变化；排卵后7~8d孕激素和雌激素水平达高峰，而大量雌、孕激素和抑制素A协同产生负反馈，使垂体LH和FSH分泌减少，黄体开始萎缩，雌、孕激素分泌急剧下降，子宫内膜失去性激素支持发生脱落，月经来潮；雌、孕激素和抑制素A水平降低，解除对下丘脑和垂体负反馈抑制，下丘脑再次开始分泌GnRH，开始新的月经周期，周而复始。
图1-2-2 月经激素调节变化
五、其他内分泌腺对月经的影响
1.甲状腺
甲状腺分泌甲状腺激素（thyroxine，T4）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3），女性发生甲状腺功能减退，在青春期前可致性发育障碍，青春期延迟；生育期出现月经稀发、月经过少甚至闭经，亦多合并不孕、自然流产、早产、胎儿畸形等。女性甲状腺功能轻度亢进时，可发生子宫内膜过度增生，表现为月经过多、频发，合并功能失调性子宫出血。当甲状腺功能亢进加重时，甲状腺素分泌减少，可再次出现月经稀发、减少甚至闭经。
2.肾上腺
肾上腺能合成和分泌少量雄激素和极微量雌、孕激素，肾上腺皮质是女性雄激素主要来源，少量雄激素对女性阴毛、腋毛、肌肉等发育不可或缺。当雄激素分泌过多，可抑制下丘脑分泌GnRH，卵巢功能受抑，出现闭经甚至男性化表现。
3.胰腺
胰岛素依赖型糖尿病患者的卵巢卵泡膜细胞、颗粒细胞和间质细胞均可能受到胰岛素缺陷或胰岛素过多的影响，而外源性胰岛素的使用会刺激卵泡的形成或成熟，这种刺激可导致内源性卵泡池的消耗和早期卵巢功能衰竭。胰岛素拮抗的高胰岛素血症患者，卵巢分泌的雄激素过多产生高雄激素血症，常导致月经失调甚至闭经。
月经周期主要受HPO轴的神经内分泌调控，同时也受抑制素-激活素-卵泡抑制素系统和其他腺体内分泌激素的调节，HPO轴的生理活动受大脑皮层神经中枢的影响，故任何一个环节发生变化或功能障碍，都可能导致月经的紊乱失调。
（曾 祯 徐晓燕 樊 瑶）