第二节　基底神经节和多巴胺系统

基底神经节具有重要的运动调节功能，和对随意运动的稳定、肌紧张的控制、本体感觉传入冲动信息的处理都有关系。帕金森病的病理基础是基底神经节内多巴胺系统损害。

一、基底神经节

基底神经节是一组位于中枢神经系统（central nervous system，CNS）的神经核团，与大脑皮质、丘脑和脑干联系密切。基底神经节主要参与调节运动、认知、情绪，以及学习、记忆等功能。

（一）基底神经节的结构组成

基底神经节包括纹状体、黑质（substantia nigra，SN）、丘脑底核（subthalamic nucleus，STN）和杏仁核，其中纹状体中间由内囊分割形成尾核和豆状核，后者由壳核和苍白球组成。苍白球被内髓板和外髓板分隔成为内侧苍白球和外侧苍白球。

（二）基底神经节神经回路

基底神经节接受大脑皮质有关运动区域的传入冲动，而其传出冲动通过丘脑返回大脑皮质的特定区域，这样构成了大脑皮质-基底神经节-丘脑-大脑皮质反馈神经回路。基底神经节通过这些神经调节运动功能，其调节通路包括直接通路、间接通路和黑质纹状体通路。

1.直接通路

大脑皮质的谷氨酸能神经纤维投射到纹状体的壳核，兴奋壳核内的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神经元，该类神经元的神经纤维投射到内侧苍白球，释放抑制性神经递质GABA，抑制该处的GABA能神经元，从而减弱其对丘脑的谷氨酸能神经元的抑制作用，因此丘脑谷氨酸能神经元输出到大脑皮质运动区的兴奋性增加，该通路的兴奋性提高能够激活运动。此外，纹状体的GABA能神经纤维部分投射至黑质，在黑质交替神经元后又通过GABA能投射至丘脑，同样其兴奋性激活运动。参与直接通路运动功能调节的神经递质有DA、谷氨酸、GABA、P物质（substance P，SP）和强啡肽（dynorphin，DYN）。

2.间接通路

大脑皮质的谷氨酸能神经元的兴奋也同样兴奋壳核内的GABA能神经元，其神经纤维投射至外侧苍白球，抑制此处GABA能神经元抑制性神经递质的释放，功能与直接通路相似。不同的是，外侧苍白球的GABA能神经元被抑制后，兴奋丘脑底核的谷氨酸能神经元，该部分神经纤维投射至内侧苍白球，从而兴奋内侧苍白球的GABA神经元，抑制下一级神经元，减少丘脑谷氨酸能神经元的兴奋性输出，降低运动皮质的兴奋性，引起运动抑制效应。参与间接通路调节的神经递质有谷氨酸、GABA、脑啡肽（enkephalin，ENK）、神经降压素（neurotensin，NT）、腺苷和乙酰胆碱。

正常情况下，直接通路和间接通路平行进入丘脑腹外侧核，投射至大脑皮质，大脑皮质运动区整合信号传达指令到脑干和脊髓，产生适当的运动。

3.黑质纹状体通路

黑质纹状体通路是基底神经节环路中的旁路。在该通路中，黑质DA能神经元的神经纤维投射至纹状体，其末梢释放DA递质。DA能与直接通路的D₁受体和间接通路的D₂受体结合，分别增强直接通路和减弱间接通路，最终都是易化运动效应，由此平衡运动功能。这种平衡的破坏会导致运动功能失常。PD即是由黑质DA能神经元数量减少所致运动功能障碍的脑部疾病。黑质发出的DA能神经纤维还有一部分直接投射到外侧苍白球和丘脑底核，综合控制运动功能。

黑质-纹状体多巴胺通路在运动功能调节中发挥着重要作用。黑质DA能神经元纤维的末梢投射至纹状体，释放DA通过D₁受体兴奋GABA 能神经，对直接通路起正调节作用；而DA也可以通过D₂受体抑制纹状体GABA能神经，对间接通路起负调节作用。

二、多巴胺系统

DA属于单胺类神经递质，其他单胺类递质还包括去甲肾上腺素（norepinephrine，NE或noradrenaline，NA）、肾上腺素（epinephrine，E或 adrenaline，AD）及5-羟色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT），它们的分子结构中都有单个氨基，在脑内分布神经元类型、神经纤维投射区域及生物转换过程也极为相似，共同参与运动、情绪、认知等脑功能的调控。而根据结构特征划分，NE、E和DA带有β-苯乙胺的基本结构，且在苯环的3、4 碳位上有羟基，属儿茶酚胺（catecholamine，CA）类化合物。5-HT由吲哚和乙二胺组成，属吲哚胺类化合物。单胺类神经元的胞体在特定脑区聚集，其发出的神经纤维广泛投射于脑和脊髓，并形成交互式联系，共同构成脑内单胺类递质的调节系统。

（一）多巴胺能神经元在脑内的分布及神经纤维投射

人脑中大约有40万个DA能神经元，其胞体主要聚集为10个细胞群，这些细胞群分别是红核后区、黑质致密部（少部分位于黑质网状部）、腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）、乳头丘脑束的内侧、下丘脑弓状核外侧大细胞部、乳头丘脑束的腹内侧、下丘脑室周灰质内、嗅球和视网膜。其中以黑质致密部和腹侧被盖区的胞体最为丰富，其他则分布在丘脑、端脑及视网膜。

DA能神经元在脑内主要有4条投射纤维通路：

1.黑质纹状体通路　源自黑质的神经纤维投射到纹状体的尾状核，由分布于黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNc）的DA能神经元组成，主要参与对运动的调控。

2.中脑-边缘和中脑-皮质通路　源自腹侧被盖区的神经纤维投射到伏隔核、杏仁核、嗅结节、前额叶皮质、前扣带回皮质、海马体等，由VTA的DA能神经元组成，参与对奖赏、情绪和记忆的调控。

3.结节-漏斗通路　源自下丘脑的神经纤维投射于漏斗和垂体前叶。

4. 下行投射到脑干和脊髓形成脊髓下丘脑束。

（二）多巴胺的合成及影响因素

神经元胞质中的左旋酪氨酸（L-tyrosine，L-Tyr）在酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）的催化下，被羟基化为左旋多巴（levodopa，L-DOPA），随后被芳香族左旋氨基酸脱羧酶（aromatic L-amino acid decarboxylase，AADC）催化脱羧反应，形成DA。在DA能神经元中，合成的DA随后被摄入囊泡内储存，而在去甲肾上腺素能神经元中，DA可在囊泡内多巴胺-β-羟化酶（dopamine-β-hydroxylase，DβH）的催化下再次羟基化，最终形成NE。

DA的合成主要受到底物水平和合成酶活性的影响。

1.底物水平的影响

脑内酪氨酸的浓度很高，生理条件下约80%的TH分子已经被L-Tyr饱和，因此外源补充L-Tyr不能显著影响中枢DA的合成。L-DOPA作为DA的前体，是CA类递质合成的中间产物，也是AADC的底物。AADC 催化活性极高，因此脑内L-DOPA的含量极低，外源补充L-DOPA可以显著提高脑内CA的合成水平，现为PD的临床治疗药物。

2.合成酶活性及水平的影响

（1）酪氨酸羟化酶：

是依赖于吡啶的单加氧酶，属于芳香族氨基酸羟化酶家族，以四氢生物蝶呤为辅酶，Fe²⁺和O^2-为辅因子。TH是DA类递质合成中的限速酶，其在神经元内含量较少，合成速度及催化活性均弱于AADC。TH仅催化L-Tyr羟基化，具有较强的底物专一性。蛋白激酶/磷酸酶可快速调节TH的酶活性。长期慢性应激或者药物干预可导致TH的含量变化。TH活性也可被工具药抑制。

（2）芳香族左旋氨基酸脱羧酶：

以磷酸吡哆醛（pyridoxal phosphate，PLP）为辅酶，催化芳香族左旋氨基酸脱羧酶，其中包括多巴脱羧酶。由于神经元胞质中的AADC含量多、酶活性高，因此L-DOPA合成速度远低于多巴脱羧酶催化的脱羧反应速度，CNS内源性的L-DOPA含量极低。L-DOPA的结构类似物可竞争性抑制 AADC 的活性，比如α-甲基多巴、苄丝肼等。

（三）多巴胺的储存

DA在神经元胞质中合成后，绝大多数被囊泡摄入并储存，以避免其游离在胞质内被线粒体膜上的单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）降解。大囊泡多在轴突和神经末梢，小囊泡几乎全部集中于突触前神经末梢（即突触囊泡）。囊泡内递质的浓度远高于胞质，胞质内游离的DA可以被囊泡膜上的囊泡单胺转运体（vesicular monoamine transporter，VMAT）逆浓度梯度主动摄取，其中囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）在中枢中表达，是脑内影响单胺类递质储存、释放的关键蛋白。

（四）多巴胺的释放

DA的释放有两种形式：非囊泡介导的释放以及囊泡介导的胞裂外排。当神经冲动发生时，神经元突触末梢的囊泡膜与突触前膜融合，并释放出内含物到突触间隙，通过突触传递的形式在神经元间传递信息。胞质中的DA则可通过非囊泡介导的形式释放，比如通过多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）外排出神经元。神经冲动可引起递质的释放，此外DA的释放还受自身受体、非自身受体以及某些药物的调节。

（五）多巴胺的清除

突触间隙的DA有四种去路：被突触前膜重摄取、被突触后膜摄取、被酶降解以及进入血液。重摄取回突触前胞质的DA大多被多巴胺转运体摄入囊泡，游离在胞质中的则被酶降解。

1.重摄取是中枢神经系统中多巴胺失活的主要形式。神经元细胞膜上DAT可将释放到突触间隙的DA快速摄取回突触前胞质中，以维持DA传递的稳态。

2.酶降解DA　可通过酶的降解作用而被最终清除。胞外递质如果没有及时被重摄取，或胞内的递质没有被及时摄入囊泡，即可能被酶蛋白降解代谢为小分子，失去生理功能。DA的降解代谢过程包括单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）催化的脱氨基，以及儿茶酚胺氧位甲基移位酶（catechol-O-methyl transferase，COMT）催化的儿茶酚胺侧链氧位甲基化。

MAO为黄素蛋白，可催化单胺类递质脱氨基生成醛，醛代谢物可很快经醛还原酶还原为醇，或被氧化成酸。神经元胞质中的MAO位于线粒体外膜，其同分异构体MAO-B主要表达在5-HT能神经元、组胺能神经元及胶质细胞中，主要降解DA和苯乙胺。抑制MAO的酶活性可增强单胺类递质的信号传递。许多MAO 抑制剂（monoamine oxidase inhibitor，MAOI）也是临床常用的治疗抑郁症、PD和阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的药物。目前临床药物中司来吉兰和雷沙吉兰为MAO-B抑制剂，可抑制DA的降解，用于治疗PD。

COMT可将甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移到儿茶酚苯环的m-羟基上，形成3-甲氧基4-羟基衍生物，使CA类递质失活。COMT主要表达在平滑肌、内皮细胞、胶质细胞中，在神经系统中主要存在于突触尤其是突触后膜上。COMT抑制剂也是临床常用药物，其中恩他卡朋和托卡朋是强效的COMT抑制剂，且毒性较弱，近年来已被用于治疗PD。

胞质中的DA首先被线粒体外膜上的MAO降解，代谢产物在神经元外可被COMT 进一步降解；在细胞外液中的DA则先被COMT降解，其代谢中间产物可进一步被MAO降解。CNS神经元中DA的代谢终产物主要为3，4-二羟基苯乙酸（3，4-dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC），其含量变化是作为DA能神经元活动的主要指标，阻止DA的重摄取可导致DOPAC的含量显著下降。DOPAC转运到细胞外后可被COMT代谢为高香草酸（homovanillic acid，HVA）。细胞外液中的DA则先被COMT转化为3-甲氧基酪氨酸（3-methoxydl-tyrosine，3-MT），再被MAO代谢为 HVA。

（六）多巴胺受体类型和分布

DA受体属于G蛋白耦联受体（G protein-coupled receptor，GPCR），为7次跨膜的多肽链，N端在细胞外，有糖基化位点；C端在细胞内。根据药理学特征和信号转导通路的不同，目前已明确的5种DA受体可分为D₁和D₂受体家族。D₁受体家族（兴奋时激活腺苷酸环化酶）含D₁和D₅受体，D₂受体家族（兴奋时抑制腺苷酸环化酶）含D₂、D₃和D₄受体。DA受体在神经系统中分布广泛，在突触的前后膜都有表达，不仅存在于DA能神经元上，也作为异源受体存在于非DA能神经元上。

D₁与D₂受体是脑内主要的DA受体亚型，在纹状体、伏隔核、嗅结节含量丰富，其他分布在黑质、嗅球、杏仁核、额叶皮质、海马、丘脑、下丘脑、小脑等脑区。纹状体中D₁受体含量是D₂受体的4倍，其中GABA能神经元上D₁受体较多，而在脑啡肽能神经元和乙酰胆碱能神经元上则多为D₂受体。D₃受体主要集中在中脑边缘系统中，如伏隔核、嗅结节、海马回等部位。D₄受体在脑内的含量最低，在额叶皮质、杏仁核、海马、下丘脑、苍白球、黑质网状核以及丘脑中有分布。D₅受体在多个脑区中有较低表达，如前额叶皮质、运动前区、扣带回、黑质、下丘脑、海马、齿状回等。

（七）多巴胺的生理功能

中枢神经系统中的DA主要调节机体的运动、精神情绪以及神经内分泌功能。

1.调节机体运动

通过黑质纹状体通路，黑质多巴胺神经纤维投射至纹状体，与GABA能神经元的DA受体协同作用，DA系统参与调节锥体外系的运动功能。

双侧大脑半球DA功能的失衡则引起躯体的不对称运动。激活黑质多巴胺神经元活动可增强运动能力，临床上的许多运动障碍都与DA的黑质纹状体通路活动异常有关，比如黑质DA能神经元的退行性变性可导致PD，而在长期大量应用DA受体拮抗剂（如吩噻嗪类和三氟拉嗪）的患者中，常出现DA受体的超敏反应，可产生迟发性运动障碍。

2.调节神经精神活动

通过中脑-边缘通路和中脑-皮质通路，DA系统参与调节精神情绪活动以及认知功能。伏隔核是DA神经纤维投射的主要靶向核团之一，也是参与强化和奖赏行为的重要部位，该脑区的DA能神经元活动在正常的强化行为（如摄食、饮水、性行为）以及异常的强化（药物成瘾）中都具有重要的作用。前额叶皮质中的D₁功能低下和D₂功能亢进则可能是导致精神分裂症的重要因素。

3.调节神经内分泌功能

投射到下丘脑和垂体的DA功能增强可促进促黄体生成素和卵泡刺激素的分泌，减少催乳素的分泌。

4.调节睡眠-觉醒

位于中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray matter，PAG）腹侧区的多巴胺能神经元在觉醒时存在选择性活跃。